找到再造個體生命的可能!清華藥學院丁勝團隊突破性成果發表

清華大學藥學院丁勝團隊研究成果主要參與者合影。本文圖片均由 清華大學 供圖

拔下一把毫毛,丟在口中嚼碎,吹一口仙氣,叫一聲「變」,就能瞬間蹦出兩三百個小猴子,和孫悟空一起痛打敵人。400多年前,對於「再生」,吳承恩在《西遊記》中曾這樣遐想過。

6月22日,澎湃新聞從清華大學獲悉,伴隨一代代科學家孜孜不倦地求索,吳承恩筆下的憧憬逐漸走向現實。清華大學藥學院丁勝勝教授及其團隊站在前人的肩上,以哺乳動物小鼠為主要研究對象,經過6年多攻關為再生領域「尋藥」,首次發現全能幹細胞的體外定向誘導及其穩定培養的「神奇藥水」。在未來,不止像小說中孫悟空身上的毫毛,動物身上的血液、皮膚等任何一處體細胞,都能通過重新編程為多能幹細胞,進而「用藥」後成為能夠獨立形成生命的全能幹細胞。

丁勝教授及其團隊該突破性研究成果——《採用小分子雞尾酒組合誘導小鼠全能幹細胞》被國際頂級學術期刊《自然》(Nature)於日期:2022年6月21日在線發表。該研究標誌著全新的生命創造研究領域開啟。

從締造生命的顛覆性構想,到生命全新起點的發現

據研究團隊介紹,從克隆技術到再生醫學,如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創造或復原生命,一直是生命科學領域追求的一個目標。它吸引著代代科學家投入其中,相關的重大成果更是歷次獲得諾Bell獎的青睞。這一生命的終極問題也推動了丁勝探究答案並取得最新突破性發現。

從「從培養箱里蹦出來一隻小鼠」的科學暢想出發,丁勝教授團隊這項研究發現了一種全新的藥物組合,能夠特異地誘導出一類具備轉變為完整有機體潛能的全能幹細胞。這一創新的替代路徑——從更成熟的細胞,而不是利用生殖細胞(精子和卵子)獲取生命最早的起始細胞,具有廣泛的意義。這種以非自然方式創造生命起點的發現是生物學領域的一個「聖杯」。

同時,研究人員能夠在實驗室中保持誘導所產生細胞的全能性(胚內和胚外分化潛力),為後續研究提供一個穩定的系統來揭開生命創造的神秘面紗。研究人員指出,這一系統非常重要,因為它將使許多關於生命起源的科學研究成為可能。例如,科學家可以使用這個系統來深入理解和操控全能幹細胞,以更好地理解生命開始時高度協調的過程。「特定的細胞必須在特定的時間和位置出現,生命才會形成,」丁勝表示,「沒有合適的工具就無法深入研究這一問題。從這個角度來說,這一研究發現邁出了探索生命起源的重要一步,並為該領域後續的研究奠定了堅實的基礎並開拓了巨大的機遇。」

生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中,精子和卵子結合產生受精卵,受精卵會分裂形成新細胞,新細胞繼續分裂並逐漸特化,即產生組織器官的特異性和功能,這一過程不可逆轉。一旦單細胞胚胎分裂並達到二細胞胚胎階段,細胞將很快失去產生生命個體以及分化形成所有胚內和胚外細胞類型的能力。

「通常除全能幹細胞,沒有任何其他幹細胞有可能獨立形成生命。為了更好地研究和控制全能幹細胞,我們建立了一個能夠誘導並維持這些細胞的系統,並採用嚴格的標準來確認全能幹細胞身份。」丁勝解釋道。

20年研究,為再創個體生命創造可能

憑藉20年對細胞命運的理解以及通過化合物調節幹細胞的研究,丁勝帶領團隊選擇並篩選了數千個小分子組合。通過多輪分析,丁勝團隊發現並最終確定了三種小分子的組合,可以將小鼠多能幹細胞誘導成具有全能特性的細胞。

該研究團隊稱這種分子組合為TAW雞尾酒藥物組合。「TAW中的每個字母代表一個已知的可調節特定細胞命運的分子,但直至這項研究才發現它們誘導全能幹細胞的聯合作用。」丁勝表示。

研究團隊詳細核實確認了TAW誘導後的細胞,包括它們的全能性和非多能性。這些細胞在所有的轉錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴格的分子測試標準。例如,研究團隊發現數百個關鍵基因在TAW細胞中被開啟。這些基因通常在全能幹細胞中被發現,並被該領域的其他研究學者奉為確定全能性的標準。同時,與多能幹細胞相關的基因在TAW細胞中處於沉默狀態。

為進一步證明TAW細胞具有真正的全能性,研究團隊在體外測試了它們的分化潛力,並將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內的分化潛力。研究發現,這些細胞不僅在培養皿中表現出具備真正的全能幹細胞的特點,而且在體內還分化成胚內和胚外譜系。它們具備發育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力,這是普通全能幹細胞的典型特徵,而多能細胞只能發育成胎兒。

此外,研究人員在特殊培養條件下培養由TAW雞尾酒藥物組合誘導的全能幹細胞時,新生細胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結果表明,TAW誘導的細胞在實驗室環境中可以保持全能性,從而建立一個穩定的系統。

從mESC 到 ciTotiSC 的化學定向誘導(OCT4l綠色熒游標記的是多能幹細胞,MERVL紅色熒游標記的是全能幹細胞)

研究團隊指出,深入理解並掌握全能幹細胞的意義深遠,例如,它為再次創造個體生命甚至加速不同物種的進化創造了可能。丁勝表示,「作為科學家,我們會專注於推動科學發現,並為未來的研究者奠定科學研究與社會倫理層面決策的知識與工具。科學極限的突破或可推動公共政策的改革,合理調整科學研究與社會倫理的平衡,讓科學能有更多探索的空間,為人類的發展拓寬邊界。」

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