為了研究孤獨症,他們養了一堆腦子

原創 Amit Katwala 神經現實 收錄於合集#深度 | Deep-diving 335 個 #神經科學 60 個

孤獨症譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)包含一系列非常複雜的病症,而這些病症影響著世界上數千萬人的行為、社交發展和溝通。孤獨症與數百個基因相關,但是要搞清楚這些基因有什麼影響,與孤獨症有什麼關係,是一件極其困難的事。哈佛大學幹細胞和再生生物學教授保拉·阿洛塔(Paola Arlotta)說:「沒有人可以在真正的人腦發育的過程中對它進行研究。」但是,一種基於實驗室培育的腦細胞團塊的新方法正顯示出喜人的結果。

阿洛塔和她在哈佛以及哈佛-麻省理工博得研究所(the Broad Institute of Harvard and MIT)的同事一直在研究類腦——一種從幹細胞發育而來的三維腦組織團塊,而這些類腦的直徑通常只有幾毫米。當類腦自行生長時,它們開始分化出不同類型的腦細胞,並且組成能夠模擬部分(雖然不是全部)人腦構造的早期神經網路。

一直以來被用於孤獨症研究的都是孤獨症患者所捐幹細胞培育出的類腦*,但阿洛塔和她的團隊則更進一步。正如他們最近發表在《自然》雜誌上的一篇論文所述**,他們構建了基因修飾過的類人類大腦皮層組織,每一種類腦都有一個基因突變,分別對應了三個被認為與孤獨症相關的基因。

*譯者注

*Choi, Hwan, et al. "Modeling of autism using organoid technology." Molecular Neurobiology 54.10 (2017): 7789-7795.

**Paulsen, Bruna, et al. "Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes." Nature 602.7896 (2022): 268-273.

- Olga Oriane Niji -

這項研究意圖弄清DNA差異是如何促成孤獨症患者大腦結構和行為上的標誌性改變的*。阿洛塔及其合作者從基因CHD8入手,發現差異比預期更早出現。阿洛塔說:「僅僅從燒瓶外面就可以很清晰地看到,基因突變過的類腦體積更大。」這正呼應了之前一項關於孤獨症患者的研究——他們往往患有巨顱畸形(macrocephaly),也就是說他們的大腦體積更大**。

*譯者注

*Baron-Cohen, Simon. "The cognitive neuroscience of autism." Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 75.7 (2004): 945-948.

**Stevenson, Roger E., et al. "Autism and macrocephaly." Lancet (London, England) 349.9067 (1997): 1744-1745.

在培育出類腦後進行分析的第一階段,研究者們對類腦神經元的RNA進行了測序,並將之與源於相同幹細胞但未基因修飾過的類腦神經元進行比較(RNA是信使分子,能夠將DNA的指令運送到細胞里執行這些指令的部分)。通過結合RNA測序的結果和類腦中所生成的蛋白質種類傳達出的信息,研究者可以判斷哪些種類的腦細胞正在發育,以及這些細胞的成熟情況。阿洛塔和她的同事很快注意到一些不同尋常的事:相較於擁有「正常」基因的類腦,基因修飾過的類腦細胞的發育時間似乎有所不同。阿洛塔說:「我們分析第一個基因時,突然發現有兩個神經元細胞群在錯誤的時間發育了——它們相較於其他細胞發育得要麼太快,要麼太慢。」

這些細胞中,一部分早熟,一部分則晚熟,而它們的混合會導致大腦發育的巨大差異,因為這些細胞之後會試圖「連接」在一起形成網路。迪普·阿蒂亞(Deep Adhya)是一名劍橋大學的助理研究員,她使用幹細胞來研究孤獨症和大腦發育。她對此解釋道:「神經元早熟的麻煩在於它們的步調不一致了。而如果神經元發育失調,大腦的發育就會和常人不同。」

這是孤獨症患者認知差異的一種理論解釋。馬修·Bell蒙特(Matthew Belmonte)在印度班加羅爾的Com DEALL Trust項目和英國諾丁漢Trent大學研究孤獨症的神經生理學和行為機制。他說:「有跡象顯示,(孤獨症患者)自下而上的感覺和自上而下的調節之間的平衡改變了。」換句話說,一些孤獨症患者或許難以過濾傳入大腦的信息,這可能是由潛在的大腦結構差異導致的,正如阿洛塔在類腦上看到的那樣。

- ALBERTO BIFFI -

在研究CHD8基因之後,阿洛塔和她的團隊還培育了兩種類腦,這一次則專注於另外兩個和孤獨症相關的基因:ARID1B和SUV420H1。雖然這些基因有不同的功能,但阿洛塔稱,它們對大腦發育的影響是「趨同的」。像CHD8一樣,這些基因的突變同樣會改變類腦細胞發育的時間,並且影響興奮性神經元與抑制性神經元之間的平衡。「許多最終導致該疾病的基因或許有不同的作用方式:它們的趨同性不體現在所涉及的基因上,而體現在它們影響的通路。」她說道。

更複雜的是,當阿洛塔和她的團隊改變基因背景——也就是將相同的基因突變放入不同捐贈人的幹細胞中時——他們發現相同的突變對大腦發育有不同影響。她說:「影響的強度受遺傳背景調節。真正關鍵的是整個基因組。」

孤獨症是一個由個體各自不同但有所重疊的特徵形成的譜系,而這項研究證實了孤獨症的遺傳因素或許同樣具有譜系的猜測:不同(突變)基因以不同方式疊加,並且和個體基因譜上其餘的基因相互作用,造成不同程度和類型的孤獨症。Bell蒙特認為,遺傳變異有很多種,但造成的大腦功能改變卻只有那幾個,而這少數的變化卻有廣泛的影響。所以,只有通過研究這種(從基因到大腦功能改變的)趨同性,我們才能得到答案。他說:「如果你從基因層面來定義事物,你就真正抓到了根源;但如果你僅僅看狹義的『表型』,那你就只抓到了細枝末節。」

阿洛塔希望這項基於類腦的研究能夠幫助科學家更好地了解孤獨症的潛在機制,並且或許能將孤獨症譜系切分成少量的幾類,從而方便為治療和療法提供信息,或者哪怕只是幫助我們從總體層面上認識孤獨症。這項研究關注的三個基因均導致興奮性和抑制性神經元之間平衡的改變,而這一突破讓製藥公司更有可能開發出在重型病例中調節這種平衡的藥物。阿洛塔說:「也許一些基因匯合於一種機制,而另一些基因則匯合於另一種。但如果我們能把這些複雜的情況歸結為幾類,那將會對治療有驚人的助益。」

阿洛塔說,這項研究也佐證了類器官作為一種實驗平台的價值。她認為類腦是研究人腦生長的新場所,並表示這項研究強調了神經元發育和互相連接的時機之重要性。阿洛塔說:「發育是一首交響曲。這就像音樂會上小提琴突然比其他樂器慢了幾拍,最後你聽到的音樂會非常不一樣。」

作者:Amit Katwala | 翻譯:陶火

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