受疫情、資金等影響綠谷提前終止九期一國際三期臨床試驗,聚焦中國市場

21世紀經濟報導記者 張曉 北京報導   5月13日,綠谷對外發佈公告稱,提前終止甘露特鈉膠囊(代號:GV-971,商品名:九期一)國際多中心3期臨床研究。據了解,該研究啟動時正值全球新冠疫情暴發伊始,疫情使得全球部分醫藥企業暫停或凍結臨床試驗,並造成不同程度的損失。

就終止原因,綠谷解釋稱,已啟動的融資受2021年下半年開始的全球資本市場寒冬環境、特別是2022年初國際局勢及疫情加劇資本市場融資難度影響未能即刻到位。

4月28日,在第33屆全國醫藥經濟信息線上發佈會上,國家藥監局南方醫藥經濟研究所黨委書記林建寧在做《對醫藥經濟幾大熱點的思考》專題報告時表示,2022年前兩個月,中國醫藥製造業的營業收入同比增長僅為2.3%,利潤同比下跌17.6%,醫藥產業下行壓力比較大,綜合各種因素,南方所將去年年底對2022年醫藥經濟的預測值下調,按照統計局口徑,2022年醫藥製造業營業收入同比增長率由原預測12.5%下調為10.5%。

為此,綠谷表示,多重不利因素下,本著對受試者安全、研究質量和結果、研究者及研究機構負責的原則,同時參考國際監管和研究機構發佈的新冠期間臨床試驗管理指南及對在研臨床試驗應對新冠疫情影響相關措施建議,綠谷作為申辦方經過慎重評估做出抉擇,提前終止由綠谷(上海)醫藥科技有限公司作為申辦方開展的甘露特鈉膠囊(GV-971)國際多中心3期臨床研究(FDA IND號:144482;NMPA批件號:CXHB2000033)。

但綠谷也指出,除國際註冊臨床研究外,其正在開展兩項觀察期為2年的評估GV-971上市後長期療效(CTR20210187)和長期安全性(CTR20210760)的臨床研究,樣本量分別為2500例和800例,研究不受影響,目前處於正常患者入組階段。

GV-971是中國科研團隊研發,中國企業綠谷開發的治療阿爾茨海默病(AD)新藥,2020年4月8日GV-971國際多中心3期臨床研究(下稱:GV-971國際3期臨床研究)申請獲美國FDA批准。

綠谷稱,兩年多來GV-971國際3期項目在申辦方、CRO公司、供應商,研究者共同努力下、在受試者及家屬配合下,克服了全球相繼爆發嚴重疫情在中心啟動、病人篩選、受試者入組、病人隨訪等多方面對臨床研究造成的諸多困難和不利影響,並獲得了階段性關鍵研究成果。

目前GV-971國際3期臨床研究已獲11個國家/地區藥品監管機構批准,在全球162家中心開展了多中心雙盲安慰劑對照研究。截至2022年4月26日共篩選1308例,隨機入組439例。其中北美入組257例,歐洲入組118例,中國入組64例。

GV-971國際三期多中心臨床研究是為期52周雙盲+ 26周開放共18個月療效和安全性觀察,其中52周研究為雙盲研究。雙盲實驗是一種嚴格的實驗方法,通常適用於以人為研究對象的實驗,旨在消除可能出現在實驗者和參與者意識當中的主觀偏差和個人偏好。

在大多數情況下,雙盲實驗要求達到非常高的科學嚴格程度。在雙盲實驗中,實驗者和參與者都不知道哪些參與者屬於對照組、哪些屬於實驗組。只有在所有數據被記錄完畢之後(在有些情況下是分析完畢之後),實驗者才能知道那些參與者是哪些組的。為此,截至目前,受終止影響,GV-971雙盲試驗未結束前無法進行療效評估。

不過,2022年1月21日,數據和安全性監測委員會(DSMB)基於10%受試者隨機數據,對該項目的安全性數據進行了分析,評估結論為「不存在影響繼續進行藥物臨床研究的相關安全性風險」。

對於終止後GV-971國際三期臨床研究的安排情況,綠谷稱,會嚴格遵守ICH-GCP法規要求已啟動並在開展以下幾方面的工作:

一、與臨床試驗相關方,包括各國藥品監督管理部門、所有臨床研究者、臨床試驗機構和各供應商的正式書面溝通和協調工作,最大限度減少臨床試驗提前終止可能造成的影響。

二、停止所有篩選及入組工作,對於已入組的受試者,進行告知並召回進行提前終止訪視,確保所有受試者的安全撤藥並按規定重新啟用標準治療手段,確保受試者完成相應的安全性訪視,最大程度保證受試者安全,保護受試者合法權益。

三、根據適用的法律法規開展有序中心收尾的其它工作。

與此同時,綠谷表示,亦將全力保證其他九期一上市後在研臨床試驗的順利推進,其中觀察期為2年的兩項主要上市後長期療效和安全(CTR20210187,樣本量800例)、長期安全性(CTR20210760,樣本量2500例)臨床研究目前均處於患者正常入組階段。長期療效和安全性研究同時納入GV-971作用機制相關血液生物標誌物及腸道菌群檢測,在GV-971中國3期臨床及臨床前機制研究結果基礎上進一評估GV-971對AD患者長期療效及對生物標誌物的影響。

綠谷還強調,目前對九期一其他研究沒有影響。同時,基於九期一調節菌群、抑制神經炎症的獨特作用機制向與AD擁有共性發病機制的疾病領域拓展九期一新適應症,其中九期一治療帕金森氏病(PD)國際多中心Ⅱ期臨床試驗申請已於2022年1月13日獲美國FDA批准(IND159315,2021年12月16日起生效)。

之所以提前終止上述臨床試驗,綠谷醫藥科技在公告中稱,主要是受疫情、融資環境等多重因素影響被迫終止。

綠谷稱,為克服疫情對企業經營帶來的不利影響,為GV-971國際3期臨床研究提供持續資金保障,公司啟動了資本市場融資計劃,但已啟動的融資受2022年初國際局勢及醫藥資本市場寒冬影響未能即刻到位。

而歷經2年多國際多中心推進,GV-971國際3期臨床研究受試者入組今年整體提速、步入前所未有的高峰時期,短期內產生大量資金需求。同時,基於對阿爾茨海默病患者開展主觀認知功能評估的特點和需要,當下疫情在不同區域不同時間地反覆暴發造成更多已入組受試者不能定期參與線下訪視,脫落率正在呈遞增趨勢,臨床研究質量風險和研究成本逐步增加。

在新冠疫情的影響下,除新冠肺炎以外的臨床試驗開展受到了很大的阻力。如在2020年3月份,有報導稱,彼時輝瑞已經暫停了多項正在進行的和新的臨床試驗註冊;默沙東也暫時中止了正在進行的研究和新研究的啟動;禮來也決定在大多數新進行的臨床研究上踩下「剎車」,涉及經費規模高達60億美金。

另有業內人士指出,正常情況下,臨床試驗病人脫落率都高達30%-50%。疫情期間,全面隔離阻斷了研究者與受試者之間的物理接觸,患者隨訪、配藥、依從性都受到了極大的影響。業內人士表示,受此影響臨床試驗病人脫落率飆升至80%。

對於疫情期間的臨床試驗,2020年6月7日,北京大學臨床研究所項目管理團隊在《中國循證醫學雜誌》在線發表述評文章《新型冠狀病毒肺炎疫情對在研臨床試驗的影響及應對措施建議》稱,疫情之下,要把參與臨床試驗的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位,不能因臨床試驗的進行而增加他們感染疫病的風險,臨床試驗的一切工作安排都應以此為前提,必要時暫停或終止部分試驗環節乃至整個試驗;疫情期間,一般不建議入組新的受試者,除非是隨訪觀察期極短(如<1周)的臨床試驗等。

上述文章還指出,要關注疫情對研究質量科學性的影響,改變入排標準、干預措施和主要終點均會嚴重影響試驗結果的科學性,不應作為應對疫情的辦法。干預措施的實施方式和主要終點的隨訪方法或許可以有替代辦法,但需謹慎評估後進行;若常規訪視被迫停止,需及時評估受試者因停藥或延遲訪視帶來的安全性風險,並安排補救性的安全性隨訪方案等。

此外,2022年初開始國內多地新發疫情對包括綠谷在內的企業現有院內處方產品的市場渠道造成衝擊,對銷售產生重大影響。

據了解,2019年12月,GV-971獲國家藥監局有條件批准上市,2020年1月正式在中國市場上市。其中,所謂「附條件批准」是國家藥監局為「鼓勵以臨床需求為核心的藥物創新、加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市」的國家政策,由於阿爾茨海默病領域治療手段較少,GV-971附條件獲批上市符合國家藥監局所規定的「公共衛生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有數據顯示療效並能預測其臨床價值」的相關要求。

2021年12月,GV-971進入醫保,價格由原每盒895元降至296元,降幅超60%。2022年3月開始,中國多地出現疫情,多個大城市都受到疫情影響,尤其是綠谷所在城市上海疫情較為嚴重,這也嚴重直接影響了GV-971的院內銷售。有專家指出,美國FDA、歐洲EMA關於疫情期間臨床試驗的指導方案,其中有關於遠程訪視的方案,但是不適用阿爾茨海默病等大腦認知精神類疾病的評估。

實際上,進入醫保的產品放量本身也需要一個過程,進入國家醫保目錄後一般要經歷在各省醫保掛網,醫院准入(科室提單,醫院藥事會),一般當年開始初步放量,要經歷一段時間和過程才能讓患者可及,很多好的產品多進入醫保後第二年放量。

如達格列凈片,執行醫保時間為2020年1月,2019年的銷量為48.3萬盒,約計2.36億元,2020年銷量為486萬盒,約6.95億元,2021年銷售了1166萬盒,約15.24億元;腦心安膠囊執行醫保時間同為2020年1月,2020年銷量為9.45萬盒,469.6萬元,2021年銷量為30.2萬盒,約1500.3萬元。

進入醫保的GV-971短時間無法放量,而綠谷其他產品因為帶量採購、國家醫保談判降價等因素,也使其營收大幅受到影響,無法對GV-971國際3期臨床研究提供更多的資金支持。

據了解,除了GV-971外,注射用丹參多酚酸鹽也是綠谷的主要核心產品之一。2020版國家醫保目錄調整均降價50.64%,並首次設立了目錄內藥品降價談判,早已進入國家醫保目錄的注射用丹參多酚酸鹽也在列。據米內網2020年重點城市公立醫院中成藥銷售數據顯示,2020年丹參多酚酸鹽銷售額近5億元,較之前一年下降22.11%。

實際上,全球阿爾茨海默病患者在不斷增加,尤其是在中國,隨著中國人口老齡化加劇,以阿爾茨海默病、血管性認知障礙、MCI等為代表的認知障礙疾病呈現多發、加速增長趨勢。認知障礙疾病的患病率隨年齡增長而增加,中國60歲及以上人群現有認知障礙患者5300多萬,其中痴獃患者達1507萬,輕度認知障礙(MCI)患者為3877萬。

這也使得疾病家庭和社會負擔沉重。

北京宣武醫院神經內科主任賈建平教授及其團隊研究發現,中國阿爾茨海默病患者平均每人每年要花費12.4萬元,社會總花費超1萬億元/年,其中直接醫療成本佔總額的32.51%,AD藥物治療費用僅占約7%,其他為相關直接醫療支出,間接醫療支出以及照護成本,重度患者支出更高。

認知障礙疾病不僅嚴重影響著每一個家庭,也給社會帶來了巨大的經濟負擔。為減緩痴獃和認知障礙的發生,國家衛生健康委在2020年發佈了《探索老年痴獃防治特色服務工作方案》,要求認知障礙科普知曉率達80%,社區(村)老年人認知功能篩查率達80%。明確建立健全患者自我管理、家庭管理、社區管理、醫院管理相結合的預防干預模式。

3月1日,國家衛生健康委等15個部門聯合印發的《「十四五」健康老齡化規劃》提出,開展失能(智)預防與干預工作,減少、延緩老年人失能(智)發生。實施老年痴獃防治行動,制定《國家應對老年痴獃行動計劃》,推動老年人認知功能篩查干預試點工作,建立老年痴獃早篩查、早診斷、早干預的綜合防控機制。

目前,中國僅有五種藥物獲批用於治療阿爾茨海默病,且這些藥物只能短期控制癥狀,並不能延緩疾病進程。針對明確病理機制的藥物的長期缺乏,導致疾病難以得到有效的治療和控制。

為此,國務院發展研究中心社會發展研究部葛延風研究員表示,構建有效的阿爾茨海默病防控體系,一方面要不斷完善相關公共衛生及醫、養服務政策,同時,還要大力推進技術進步,尤其是相關藥物和技術手段的研發及引進、應用,以政策與產業雙輪驅動的形式,促進健康老齡化發展。 

不過,多年來,很多企業投入巨資研發阿爾茨海默症藥物,但新藥研發九死一生,對於阿爾茨海默症治療藥物更甚,其開發難度更大。

此前PhRMA(美國藥物研究與製造商協會)發佈的一項報告顯示,1998—2017年期間,全球已有146個阿爾茨海默症藥物在臨床中失敗,臨床失敗率高達97.3%。其中,有40%在早期臨床(0期、Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期)失敗,39%的在中期臨床(Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期)失敗,而18%的在後期臨床失敗。包括輝瑞、強生、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康等在內的國際製藥巨頭紛紛在臨床試驗階段遭遇失敗。

實際上,自2003年美金剛上市以來,基於癥狀改善類藥物的臨床價值有限,目前醫保目錄內神經遞質類的藥物只是改善癥狀,副作用明顯,長期並不能延緩疾病進展,患者認知功能仍持續惡化,從這個意義上,全球老年痴獃不論從新藥研發和臨床需求都指向能夠有效針對病因,病程改變類治療藥物。圍繞主流大腦β澱粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白聚集等主流機制假說上的累計研發費已達約6000億美金,但紛紛失敗,全球在研的病程改變類藥物還有300多個正在繼續開展臨床試驗。

2021年4月,荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心神經內科教授菲利普·謝爾滕斯(Philip Scheltens)在《柳葉刀》發表的一篇專題研究中指出,全球已上市AD病程改變類藥物僅有兩款:甘露特鈉和KD那單抗Aduhelm(aducanumab),後者也是通過附條件加速審批在美國上市。

如4月22日,Biogen(渤健)宣布已經通知歐洲藥品管理局(EMA),決定撤回其用於治療早期阿爾茨海默病的新藥Aduhelm(aducanumab)的上市許可申請(MAA)。在與EMA人用藥品委員會(CHMP)進行交流時,該機構指出迄今為止提供的數據不足以支持EMA對Aduhelm的上市許可給予積極意見。2021年6月7日美國FDA基於臨床替代終點(患者大腦中澱粉樣蛋白斑塊的水平)附條件批准Aduhelm上市。

但值得注意的是,雖然在阿爾茨海默病新藥研發方面不斷受挫,但仍有企業繼續推進研發中。如在不久前,CDE官網顯示,禮來製藥的阿爾茨海默病新藥Donanemab首次在國內申報臨床。去年10月末,禮來已經向FDA滾動提交該藥上市申請。Donanemab由禮來開發,是一種靶向被稱為N3pG的修飾化β澱粉樣蛋白斑塊的在研抗體藥物,此前已經在2021年6月獲FDA授予突破性療法認定。

與此同時,綠谷表示,雖然目前對上述國際3期項目終止,但一旦有機會仍將重啟,圍繞GV-971獨特作用機制和長期療效價值開展更多深入研究,GV-971上市後已相繼進入各臨床指南及共識,更多醫生用藥經驗提升將有助於推動對該新機製藥物臨床價值的挖掘。

實際上,阿爾茨海默病作為一種以記憶功能和認知功能進行性退化為特徵的臨床綜合征,截至目前其發病機制還是處於尚未明階段,這對藥物研髮帶來了很大挑戰,也正如上述多起前仆後繼的失敗案例。在業內人士看來,這個疾病仍需要進行長期探索,也有很長的研發周期,對於相關藥企的研發,應從科學的視角進行判斷。

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