葯企加速肺癌罕見靶點布局背後:如何解決「檢驗難」問題?

  21世紀經濟報導記者 武瑛港 北京報導 5月11日,勃林格殷格翰宣布,其與廣東省人民醫院合作的一項針對非小細胞肺癌的創新藥物相關臨床研究成功入組首例非小細胞肺癌患者,該藥物為選擇性HER2抑製劑BI1810631。

  除了勃林格殷格翰,5月11日,Turning Point Therapeutics公司宣布,FDA已授予其主打候選藥物repotrectinib(瑞波替尼)突破性療法認定,用於治療ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌患者。

  今年4月,阿斯利康與第一三共宣布,已收到FDA接受其靶向HER2抗體偶聯藥物(ADC)Enhertu補充生物製品許可申請的通知,用於不可切除或轉移性非小細胞肺癌的美國成人患者的治療,該申請也獲得了優先審評資格。

  由此看來,跨國藥企似乎開始加速對肺癌罕見靶點的布局。

  據了解,肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,廣東省人民醫院首席專家吳一龍教授曾表示,約45.9%的中國非小細胞肺癌患者都有EGFR突變。

  有數據顯示,和EGFR等常見靶點相比,HER2、ROS1等罕見靶點突變發生率低於5%,但其總體佔有量大,約佔所有肺癌15%,因此每7個肺癌患者中,就約有1個罕見靶點陽性。

  但是勃林格殷格翰官微顯示,雖然已經進入腫瘤精準治療時代,且國家不斷推出利好政策,但是肺癌罕見突變患者仍面臨著治療藥物有限、診斷較難、無處就醫等境況,亟需獲得更多關注和幫助。

  值得關注的是,從2004年至今,國內肺癌靶向藥物快速發展,常見靶點的藥物越來越多,競爭也越來越激烈,而肺癌的罕見靶點似乎正在成為藥企未來的重點布局方向。

  肺癌常見靶點,市場競爭日趨激烈

  上世紀70年代,諾獎學者StanleyCohen教授發現了EGFR蛋白,他在耄耋之年常常感嘆:「我不曾想到EGFR蛋白的科研發現,在日後會開啟肺癌精準治療的大幕。」

  根據《華西醫學》雜誌數據,在美國約15%的肺腺癌患者可檢測出EGFR突變,但亞洲人群的EGFR突變率明顯更高,有研究分析了亞洲7個地區1482例患者信息,晚期肺腺癌患者的EGFR突變的發生率高達51.4%。

  因此EGFR-TKI(EGFR酪氨酸激酶抑製劑)藥物被稱為「上帝送給亞洲肺癌患者的禮物」。而中國肺癌的高發病率疊加EGFR突變的高發生率,給EGFR-TKI藥物帶來了巨大的市場機遇。

  2004年12月,阿斯利康的吉非替尼(易瑞沙)在中國獲批,成為國內第一款治療非小細胞肺癌的EGFR-TKI藥物,根據全球暢銷藥數據統計,2013年吉非替尼銷售額達6.46億美元。

  2006年、2011年,基因泰克和貝達藥業的EGFR-TKI藥物厄洛替尼、埃克替尼分別上市,有數據顯示,埃克替尼連續五年銷售額超過10億元,累計銷售額已超過100億元。

  上述三款藥物均屬於第一代EGFR-TKI,據梳理,目前在中國上市EGFR-TKI已達到8個,包括3個一代藥物、2個二代藥物(阿法替尼、達可替尼)以及3個三代藥物(奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼),形成了國內非小細胞肺癌治療EGFR-TKI「三代同堂」的市場格局。

  根據億歐分析,目前EGFR靶點用藥已形成相對完整的慣續用藥方案,新入局者或解決尚無藥品可使用的局面,或解決患者用藥負擔問題,否則只能最終被邊緣化在EGFR靶向藥激烈的競爭中。

  而且以臨床價值為導向的臨床研發政策已經落地執行,後上市產品的臨床試驗需要選擇同類靶向藥作為對照藥,並尋找新的突破口,企業想繼續深耕EGFR靶向創新藥,第三代產品奧希替尼將成為一個艱難的挑戰。

  除了EGFR,PD-(L)1也是非小細胞肺癌治療的重要靶點,例如BMS的納武利尤單抗、默沙東的帕博麗珠單抗、信達生物的信迪利單抗、恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗等,已獲批適應症均包含非小細胞肺癌。

  但是當前國內PD-1/PD-L1賽道競爭激烈,根據安信證券研報梳理,截至2021年11月底,國內共有11款PD-1/PD-L1上市,其中包括6款國產PD-1、1款國產PD-L1、2款進口PD-1、2款進口PD-L1。預計至2022年底,共計有17款PD-1/PD-L1單抗、1款PD-1/CTLA-4雙抗在國內上市,其中國產PD-1/PD-L1共計14款(含雙抗)。

  另外ALK靶點也已成為肺癌治療的常見靶點,根據近期國內肺癌相關統計數據,在中國全部肺癌病例中,ALK陽性肺癌約佔非小細胞肺癌病例的3%~5%,儘管比例明顯低於EGFR突變比率,但中國每年ALK陽性肺癌新發病例數接近35000例,且大多數在確診時已是晚期。

  據新思界產業研究中心報告,由於ALK抑製劑具有治療範圍更廣、毒性更低、對腫瘤細胞具有更高的特異性等優點,因此在中國市場備受青睞,2019年,國內ALK抑製劑市場規模達到20億元左右。

  ALK抑製劑的發展也已逐漸成熟,2022年4月28日,國內首款第三代ALK抑製劑——輝瑞的洛拉替尼獲批上市,用於治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌。據了解,第一代ALK抑製劑為克唑替尼,第二代包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼等,ALK抑製劑不斷更迭的主要原因在於耐藥性問題。

  與此同時,ALK抑製劑的市場競爭似乎也日漸激烈,根據華經情報網梳理,國內目前有2款ALK抑製劑正處於III期臨床階段,4款正處於II期臨床階段,6款正處於I期臨床階段,涉及正大天晴、賽林泰醫藥、上海藥物研究所、澤璟製藥等企業。

  據億歐分析,整體來看,治療非小細胞肺癌的靶向藥相當集中,截至2021年已有23款可治療非小細胞肺癌靶向藥上市,其中80%集中在EGFR、PD-(L)1和ALK靶點。肺癌靶向藥市場競爭異常激烈,在不同細分市場中,靶向藥競爭均面臨不同的困境。

  罕見靶點發展難背後

  和日漸成熟的常見靶點不同,肺癌罕見靶點多數仍處於市場發展初期。

  例如HER2靶點,在1%~3%的非小細胞肺癌腫瘤中可檢測到HER2突變,根據勃林格殷格翰官微,雖然HER2與EGFR同為RTK家族成員,但在非小細胞肺癌中針對HER2突變的治療探索卻少之又少,HER2在乳腺癌領域中雖然已經是非常成熟的治療靶點,但在非小細胞肺癌領域,抗HER2治療仍是亟需開拓和探索的「無人之境」。

  第一三共方面信息也顯示,目前尚無獲批專門用於治療HER2突變非小細胞肺癌的藥物,治療HER2突變非小細胞肺癌的一線標準治療為免疫治療聯合(或不聯合)化療,雖然能改善生存期,但是約40%~60%的腫瘤對初始治療無反應,並發生疾病進展,因此亟需新的治療方法。

  和HER2相比,另一個肺癌罕見靶點ROS1就顯得幸運許多。

  ROS1與ALK並稱兩大「鑽石」突變。根據《現代腫瘤醫學》雜誌信息,有研究發現由於ROS1和ALK兩者在ATP結合位點的同源性高於80%,因此可借鑒ALK的檢測方法對ROS1進行檢測;還由於ALK與ROS1有49%氨基酸序列的同源性,因此大多數ALK抑製劑對ROS1陽性的非小細胞肺癌患者都表現出有效性。

  所以在ROS1靶點有所進展的藥一般都是多靶點藥物,例如上述已獲批的國內首款第三代ALK抑製劑洛拉替尼,2021年6月,基石藥業宣布將與輝瑞共同開發洛拉替尼的ROS1靶點;以及第一代ALK抑製劑克唑替尼,2016年被FDA批准用於治療ROS1陽性晚期/轉移性非小細胞肺癌患者。

  另外值得關注的是,5月11日,Turning Point Therapeutics公司宣布,FDA已授予其主打候選藥物repotrectinib(瑞波替尼)突破性療法認定,用於治療ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者——這是其獲得的第三項突破性療法認定,該藥品是一款潛在「best-in-class」ROS1和NTRK靶向抑製劑。

  除了上述兩個靶點,根據《華西醫學》雜誌梳理,BRAF、NTRK、MET、RET均屬於肺癌罕見靶點,其中BRAF突變在非小細胞肺癌中約佔1%~2%;NTRK融合突變發生在許多類型的腫瘤中,在非小細胞肺癌中約佔1%;MET異常在3%的肺腺癌中表達;RET重排在1%~2%的肺腺癌中發現。

  而推動上述罕見靶點開發的關鍵困難,似乎是如何準確檢驗出這些罕見靶點,看到患者疾病中存在這些靶點。

  據報導,中山大學附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科副主任兼感染科副主任、藥學部副主任唐可京教授曾表示,目前臨床中對於罕見靶點關注依舊太少,究其原因是罕見基因的「檢測難」問題。

  很多醫院並不具備檢測能力,罕見突變人群檢測不充分,另外,由於各個瘤種的領域均發展較快,所以不少基層醫院的綜合腫瘤科醫生對晚期肺癌的診治進展認識不足,也沒有良好的檢測意識。

  唐可京進一步表示,目前臨床上不少醫生只常規檢測EGFR和ALK這兩個基因,只要患者這兩個基因檢測結果陰性,就給患者使用免疫聯合化療的治療方案;甚至有些醫生不做基因檢測就給患者試用靶向治療或給予免疫治療,這些都是有很大的風險。

  據了解,肺癌腫瘤罕見靶點檢測難背後其實涉及隨診斷領域的發展問題。

  天津康聖達醫學檢驗實驗室有限公司相關研究人員曾分析,目前批准的非小細胞肺癌伴隨診斷多數只針對單一分子指標,並不能滿足患者的實際臨床治療需求。

  隨著臨床上聯合療法的運用,非小細胞肺癌的臨床診斷技術在不斷革新,新的伴隨診斷產品的發展必將結合不同的技術方法,例如多重IHC分析、NGS測序、代謝組學等,為患者個性化治療方案提供幫助,然而如何整合這些技術,並提供可靠的整合信息,是包括非小細胞肺癌在內的所有伴隨診斷面臨的一大難題。

  另外唐可京還表示,目前涉及大panel(包含多個基因)的基因檢測費用往往較高,並且沒有納入國家醫保報銷範疇,所以很多患者難以承受較昂貴的基因檢測費用。

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