誰將是下一個免疫龍頭?博銳生物CEO王海彬:希望未來成為「免疫」標籤企業

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  21世紀經濟報導記者 朱萍 北京報導 1月13日,浙江博銳生物製藥有限公司(下稱「博銳生物」)研發的安瑞澤®(曲妥珠單抗)用於HER2陽性的早期和轉移性乳腺癌及轉移性胃癌上市許可申請獲國家藥監局(NMPA)受理;1月12日,BR105臨床申請獲批;1月7日,安瑞昔®(澤貝妥單抗)用於治療CD20陽性非霍奇金淋巴瘤適應症上市獲受理,這是博銳生物獲得NMPA受理的第一個1類創新型生物藥上市申請;2021年12月29日全球首個抗CD3/CD19/CD20三抗BR110中國臨床申請獲批。

  至此,博銳生物成為中國在免疫疾病領域臨床獲批及上市最多的生物製藥企業之一,其商業化進程也在不斷提速。

  近日,在接受21世紀經濟報導記者專訪時,博銳生物CEO王海彬博士表示,未來希望博銳生物能成為免疫疾病全球性龍頭企業。我們梳理後發現,目前在該細分領域並沒有標籤明確的企業,但據弗若斯特沙利文報告與中國醫藥工業信息中心的數據顯示,預計2030年中國自身免疫疾病藥物整體市場規模將達到247億美元。另外,中國腫瘤免疫治療市場規模預計將以44.1%的復合年增長率在2025年增長至198億美元。

  雖然中國有著龐大的人口基數,巨大未滿足的臨床需求,但中國無論是自免還是腫瘤免疫領域目前市場規模都不大。王海彬以自免市場舉例稱,全球目前有近千億美元的市場規模,但中國目前整體市場規模在20億美元左右。「在中國市場自免領域,無論是從規模還是用藥結構等,與全球來比都是有巨大的差別。中國自身免疫病患者目前仍習慣於使用小分子藥物和中藥,使用生物製劑比例較低,其原因比較多,包括醫生和患者對於生物製劑的認知有待提高、醫療資源分配不均、生物製劑定價較高等。」

  在王海彬看來,中國自身免疫病患者至少有數千萬人規模,若解決了產品、支付、醫患認知等掣肘問題,同時伴隨著業內一系列大型生物藥企的爭相布局,免疫市場將迎來大爆髮式增長。

  臨床試驗、商業化提速

  2021年11月5日,博銳生物宣布其自主研發的1類創新型生物製品BR105注射液臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局受理。此後,在短短兩個月的時間內,BR105注射液臨床試驗申請順利獲批。

  BR105注射液是博銳生物自主開發的靶向SIRPα的人源化單克隆抗體。BR105識別SIRPα的常見基因型,並阻斷SIRPα與其配體CD47的相互作用,解除「別吃我」信號,激活巨噬細胞發揮腫瘤吞噬作用,實現抗腫瘤免疫治療。

  CD47/SIRPα被認為是繼PD-1/PD-L1後最有前景的腫瘤免疫治療靶點之一。臨床研究數據表明,CD47/SIRPα靶向療法在急性髓系白血病、淋巴瘤、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌等腫瘤上顯示了積極的療效。

  BR105注射液臨床試驗實際是博銳生物在近半個月內的第三次申請獲批。

  在其獲批後時隔一日,博銳生物安瑞澤®(曲妥珠單抗)用於HER2陽性乳腺癌過表達的早期和轉移性乳腺癌及轉移性胃癌上市許可申請獲受理。

  2021年12月29日,博銳生物與恩沐生物達成戰略合作的三特異抗體BR110(CMG1A46)的臨床試驗申請獲國家藥品監督管理局批准,這也是全球首個獲批臨床的CD3/CD19/CD20三抗產品,備受行業關注。

  王海彬介紹稱,BR110可解決未滿足的臨床需求,為患者提供更優的用藥選擇,可有效地解決其他單一靶向療法因靶點丟失或下調導致的耐藥或復發問題,主要用於復發難治非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)等血液腫瘤和CAR-T治療失效患者。

  智研諮詢發佈的《2020-2026年中國非霍奇金淋巴瘤藥物行業發展戰略規劃及投資規模預測報告》顯示,預計到2023年,中國非霍奇金淋巴瘤的發病患者數將以1.9%的年復合增長率增長至9.2萬人,並在2023年之後以2.0%的年復合增長率保持增長。該產品適用人群由此擴大了一個量級,市場空間也將顯著增大。

  而博銳生物的商業化也在提速。1月7日,博銳生物宣布,國家藥品監督管理局已受理其自主研發的1類創新型生物製品安瑞昔®(澤貝妥單抗)用於治療CD20陽性非霍奇金淋巴瘤適應症上市申請,受理號為CXSS2200001。這是博銳生物獲得NMPA受理的第一個1類創新型生物藥上市申請,這也是博銳生物繼安佰諾®、安健寧®、安佰特®、安舒正®獲批上市後,第5個申請上市的產品。

  金塊「免疫」金礦

  博銳生物聚焦於免疫領域,圍繞自身免疫(下稱自免)和腫瘤免疫開展創新生物藥研發。截至目前,博銳生物10多個產品在臨床研究階段,4個產品已獲批上市,多個產品都是以免疫疾病為主。

  在自身免疫領域,博銳生物以「四安」(安佰諾®、安健寧®、安舒正®、安佰特®)為產品主線覆蓋風濕科、皮膚科、消化科等主要科室,並積極布局其他管線(包括針對前瞻性靶點的分子),持續夯實其在自免領域的領先地位。在腫瘤免疫領域,博銳生物以細胞類型覆蓋為靶點布局主線,以腫瘤微環境下的不同免疫細胞機製為產品布局策略,全方位打造多款腫瘤免疫管線。

  基於此,王海彬向21世紀經濟報導記者表示,博銳生物在免疫領域深耕多年,且已經有成熟的CMC能力,在研發人才、學術推廣等方面都有明顯優勢,希望未來能將博銳生物打造成為免疫領域的全球化龍頭企業。

  據醫藥魔方及中信建投數據,在2009年至2019年的10年時間,免疫疾病藥物在Top100中佔比由8%提升至27%,僅次腫瘤藥物;Top100中免疫疾病藥物銷售額總和也從90.09億美元增加到894.85億美元。

  免疫用藥市場儼然成為腫瘤之後的下一個金礦。2019年全球藥物銷售額數據顯示,前100名中有25種免疫疾病藥物,主要針對類風濕關節炎、銀屑病、多發性硬化等自身免疫病,以及哮喘等2型炎症。其中「藥王」修美樂以191.69億美元的銷售額超越多種腫瘤明星藥物,雄踞2019全球藥物銷售榜之首。

  據了解,自身免疫疾病的種類較多,通常包括40~50種不同的疾病,將自身免疫疾病分為兩類,一類是系統性自身免疫疾病,以全身多器官或多組織受累為主要特點,例如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等;另一類是器官特異性自身免疫疾病,只有一個組織或器官受累,例如自身免疫性肝病、1型糖尿病等。

  近些年來,隨著生活環境的改變,自身免疫疾病的發病率和患病率均顯著提高。研究顯示,近30年來全球自身免疫疾病的發病率和患病率年均增長率為19.1%和12.5%。來自American Autoimmune Related Disease Association的數據顯示,美國目前自身免疫疾病患者數量高達5000萬人。據統計,中國目前自身免疫疾病患者數量約在3000萬。

  但值得注意的是自免市場在全球雖有近千億美元的市場規模,但中國整體市場規模在20億美元左右。國內市場之所以規模受限制,王海彬向21世紀經濟報導記者分析稱,主要的原因可能是中國免疫性疾病使用生物製劑用藥等比例較低,一些問題也亟待解決,首先是醫生及患者認知問題,如部分免疫性疾病輾轉多個科室才最終確認為風濕免疫科,其次包括生物製劑定價普遍較高等。

  此外,支付也是制約免疫生物製劑規模的重要因素。如以上述修美樂儘管在全球享有「藥王」的美譽,但在國內銷售數據並不樂觀,2019年國內樣本醫院銷售額僅1890萬元。彼時在未降價之前,按照在北京的中標價每支7600元計算,一年銷售約2487支,按「成人推薦劑量為:類風濕關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎,每次40 mg,隔周一次」,據此推算,按樣本醫院的數據計,國內一年僅100人左右接受了修美樂的治療。

  2019年11月,阿達木單抗注射液納入國家醫保目錄,納入醫保的適應症包括類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和中重度斑塊狀銀屑病。納入醫保後,修美樂支付標準為1290元/40mg/0.8ml,降幅達83.02%。以醫保報銷70%計算,患者僅需自付387元。2020年,修美樂的銷售額迎來快速上漲,樣本醫院銷售額達7008萬元,較2019年全年增長270.76%。

  而據了解,目前中國約有500萬類風濕關節炎患者。同時,類風濕關節炎患者2年致殘率達50%,3年致殘率達70%,是造成中國人群喪失勞動力的主要病因之一;強直性脊柱炎則具有高致殘率和高復發率,被稱為「不死的癌症」。公開數據顯示,中國患強直性脊柱炎的患者人數為500-1000萬,且正以每年數十萬人的速度增長。

  對此,王海彬向21世紀經濟報導記者指出,在免疫領域有巨大的未滿足的需求,對於博銳生物而言,就意味著巨大的機會。

  殊途同歸

  修美樂的降價也是因為包括博銳生物在內的中國生物製藥企業所生產的生物類似藥的崛起有關。此前,一位跨國藥企亞太區負責人向21世紀經濟報導記者指出,只有當中國具有高端仿製藥、生物類似藥的研發生產能力後,才能倒逼原研藥降價。而修美樂也正是這樣的背景下降價的。彼時,百奧泰和博銳生物先後獲批,復宏漢霖、信達生物的生物類似藥也在上市審評審批中。對於當下熱議的中國生物類似藥,王海彬稱市場或存在一定「誤解」,相較於化學仿製藥,生物類似藥的開發難度實際上並不低。仿製藥(多數為化藥)化學結構式簡單,一般化學結構式一樣就會認為其活性相同。而與仿製藥不同的是,生物製劑分子量很大,不僅需要氨基酸序列一致,還需要高級結構和翻譯後修飾等藥學高度相似。對於重組單抗而言,原研藥企都難以做到完全一致,會存在不同產地來源或不同批次的異質性。

  其次,由於原研藥的生產工藝屬於原研藥企高度保密的技術秘密信息,生物類似藥公司需要自行建立生物類似藥的生產工藝。因此,生物類似藥的生產工藝通常與其參比製劑不同。由於生物技術產品的質量因生產方法(如宿主細胞、細胞培養條件和純化方法)而異,因此生物類似藥與其參比製劑的可比性評估至關重要。

  在王海彬看來,中國出台支持生物類似藥的發展非常有必要,對於提高藥物可及性有很大的促進作用。事實上,從全球生物類似藥市場規模看,其正處於快速增長階段,增速遠超原研生物藥。隨著越來越多生物類似藥獲批,該市場規模增速將呈現持續增長的趨勢。2014 年全球生物類似藥市場規模達到17億美元,該市場於2018年達到72億美元,預計將於2030年達到1,644億美元。 

  2021年8月6日,博銳生物安健寧®用於治療兒童克羅恩病的新增適應症補充申請正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批准。這是安健寧在中國獲批的第8個適應症,至此安健寧®已獲批原研藥修美樂在中國的全部適應症,為國內首個獲批修美樂在中國全部適應症的阿達木單抗生物類似藥。2020年安健寧®收入2億多元,為博銳生物貢獻了近半的營收,同時也讓更多的患者獲益。

  對於免疫市場的未來,王海彬表示有信心,雖然此前因各種原因導致免疫藥物市場規模不大,也限制了患者使用人群,但隨著越來越多的藥企加入,相關產品學術推廣、醫患教育的深入以及國家醫保支付、定價的不斷深化等,免疫類生物製劑將會惠及更多的患者。

  在王海彬看來,無論是做生物類似藥還是創新藥,無論是自主研發還是引入,都是為了更好地滿足臨床需求,讓更多的患者獲益,同時也讓企業能夠更好地發展,無論選擇哪種路徑都是殊途同歸,回到初心。

  除了生物類似藥,在創新藥方面,博銳生物已經獲得抗PD-L1抗體、抗CD73抗體、澤貝妥單抗、抗SIRPα抗體和抗PD-L1/TGFβ雙抗等多個藥物的臨床試驗許可,後續研發管線還包括多個ADC、雙抗、免疫檢驗點抗體和Th2、Th17通路的自身免疫抗體新藥等,博銳生物也會選擇合作的方式,進一步擴充博銳生物的研發管線,如與恩沐生物的合作,除前述提到的CD3/CD19/CD20三抗外,DICAD/TRIAD技術平台也將為博銳生物在雙抗/多抗領域的進一步擴展提供堅實基礎。

  (實習生胡冰月對本文亦有貢獻)

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