深度|本傑明·李斯特和大衛·麥克米倫:從不同路徑出發,在「諾獎」山頂會合

  原標題:深度|本傑明·李斯特和大衛·麥克米倫:從不同路徑出發,在「諾獎」山頂會合

  21世紀經濟報導記者 陶力  特約作者 Yuefan Wang  報導

  剛剛過去的一周,2021年諾Bell化學獎在瑞典揭曉。德國科學家本傑明·李斯特和美國科學家大衛·麥克米倫因「在不對稱有機催化方面的發展」被授予2021年諾Bell化學獎。

  兩名獲獎者在這一領域深耕多年,本傑明·李斯特(Benjamin List),1968年出生於德國法蘭克福。1997年從法蘭克福大學獲得博士學位,目前為德國馬普煤炭研究所研究人員。

  大衛·麥克米倫(David W.C.MacMillan),1968年出生於英國Bell斯Hill。1996年從美國加州大學Irving分校獲得博士學位,目前為美國Prince頓大學教授。

  本傑明·李斯特和大衛·麥克米倫他們從兩個路徑各自出發,最終卻在小分子有機催化的中間會面。本傑明·李斯特的想法是,自然界中酶催化體系的極高效率與立體選擇性讓人驚嘆,但是許多酶在催化行為中是由酶中的一個或幾個氨基酸驅動的。那這些起催化作用的氨基酸是否必須是酶的一部分才能起作用,還是說單個氨基酸或其他類似的簡單分子也可以做同樣的工作?

  實際上,酶結構中的大部分氨基酸片段只是為了維持催化中心環境的特定立體結構,此外在催化中心周圍的片段還會形成一定的空間位阻,進而通過篩選底物的結構以提高選擇性,本身確實並不直接參與催化過程。

  某種程度上,多餘的片段可以說是大自然的試錯成本,這是大自然數十億年進化過程中在多方面「權衡」中的選擇,但如果單一隻看催化過程,這或許並不是最優解,結果證明Benjamin的質疑是正確的。

  大衛·麥克米倫則是從金屬催化的方向出發,針對金屬催化存在的一些列問題,MacMillan試圖解決的問題是,金屬催化的原理是暫時提供或容納電子,那同樣的原理有機分子能不能做?答案是能。

  大衛·麥克米倫與本傑明·李斯特最終共同抵達了小分子催化的終點,他們不是第一個做小分子催化的科學家,但之前的人們沒有跳出思維定勢,認為小分子催化不過是特例,而他們卻第一個意識到小分子催化的巨大威力,麥克米倫給這個方法取名為「有機催化」。

  事實是,任何一門學科的發展,都是在自身學術史基礎上的演進,並輔以其他學科的知識或者技術滲透,以及自身的靈感和「神來之筆」。

  不對稱有機催化,正是把有機合成化學帶入新時期的神之一筆,諾Bell化學獎今年也選擇將其展現到大眾面前,有機合成化學會直接影響每個人生活的學科。

  以有機合成化學的發端為例,1828年人類第一次合成尿素,打破了與生命相關的物質只能由生物體合成的錯誤認知。1894年,在葡萄糖的人工合成使得初創期的合成化學達到巔峰,葡萄糖合成獲得了1902年諾Bell化學獎。

  自此,有機合成化學將自然合成的力量去神秘化,人們開始意識到,生命這種奇妙的存在,其背後也同樣是由一系列化學反應來推動的。

  合成化學技術拓荒

  伴隨著最初始的一系列合成方法陸續出現,以1917年Robinson(羅伯特·魯賓遜)合成托品酮和1929年Fischer(漢斯·費歇爾)合成血紅素為代表,有機合成化學在20世紀初進入發展期,二者也因為相關工作獲得1947年和1930年諾Bell化學獎。

  這一階段是不折不扣的拓荒期。隨後,格氏試劑獲得1912年諾Bell化學獎,人們隨後陸續發展了各類金屬有機試劑以及硫試劑、磷試劑和硼試劑等非金屬有機試劑來進行有機分子的構建。其中,磷試劑和硼試劑的發現以及應用,獲得了1979年的諾Bell化學獎。

  這樣的一系列試劑的開發,在上世紀七十 年代以前可謂是全世界有機化學的熱點。眾多合成化學家,在20世紀九十 年代將其推向高潮。

  奎寧,俗稱金雞納霜,是一種用來治療瘧疾的藥物。在二戰期間,由於戰爭導致的藥材來源短缺,Woodward(羅伯特·伯恩斯·Wood沃德)開始嘗試人工合成奎寧。在當時,有機化學總體上還是一門實驗學科,大家普遍認為如此複雜的分子難以被人工合成出來。

  1944年,Woodward和他的學生成功地合成了奎寧——給大家展示了一個事實:有機合成可以利用反應和結構的知識理解並進行有機合成。相較於Woodward的其它合成來說,這個合成並不算複雜,也不算頂尖,但是該合成是Woodward一生完成的無數極端複雜而精妙的合成里的第一個合成——它開啟了一個紀元。

  利血平則是Woodward全合成「藝術生涯」中的另一傑作,這個複雜的分子一共有五個環和多個手性中心,如何在保證手性的情況下合成這麼多的環是個巨大的問題。

  所謂手性,即分子的組成成分相同,化學式也相同,但其空間結構存在差異,如同左手與右手,可以鏡像重合,但無法空間重合。細微的差異會導致巨大的性質差異,比如著名的「反應停事件」就因此給人們帶來了極為慘痛的教訓。反應停本來是妊娠的母親為治療懷孕早期嘔吐的一種藥物,但由於其主要成分沙利度胺存在左右兩種形態,一種可以止吐,另一種卻會致畸,這個疏忽最終導致了成千上萬的新生兒畸形甚至胎死腹中。

  多個手性中心意味著分子存在2n種空間構型,又是複雜的多環結構,Woodward憑藉令人嘆為觀止的開創性合成思路解決了一系列的難題,這也成為後來者的一種標準研究方法,Woodward因此以及相關的工作而獲得了1965年諾Bell化學獎。

  此時的另一個問題是,Woodward的合成方法雖然很漂亮,但是很難被其他人復刻——他的一些想法好像都來源於直覺,普通人似乎很難去想出那麼漂亮的合成路徑。而隨著天然有機物的種類雪崩式地增長,有機化學家們急切地需要一種標準化的思考方式。

  逆合成分析法應運而生——它的實質是對目標分子的分拆,通過分析目標分子結構,逐步將其拆解為更簡單、更容易合成的前體和原料,從而完成路線的設計。

  Corey(艾里亞斯·James·科里)作為最早系統化地提出這一思想的有機化學家,也因此獲得了1990年諾Bell化學獎。至此,Corey將全合成從藝術轉變成了一門科學——自此,任何經過了嚴格訓練的有機合成化學家都可以從事這項工作。

  金屬催化的又一波高潮

  另一個方向上,在嘗試合成更多種類的元素有機化合物的同時,以二茂鐵為代表的更多在結構和性質上具有新穎性的化合物被發現,相關開創性的工作也因此而獲得了1973年的諾Bell化學獎。同時,金屬作為催化劑參與化合物構建的巨大潛力也被人們發掘。

  但其實早在19世紀末,Sabatier(Paul·薩巴捷)就發現金屬Ni可以發生催化氫化反應,並因此而獲得1912年諾Bell化學獎。金屬催化有機反應的早期應用出現在工業上聚乙烯等高聚物的製備,通過Ziegler-Natta催化劑實現了有機高分子的合成,因此Ziegler(Karl·齊格勒)和Natta(居里奧·納塔)獲得了1963年的諾Bell化學獎。

  隨著金屬催化劑的發現、興起以及廣泛應用,一方面使得傳統元素有機試劑在全合成中的地位被弱化,另一方面也極大的豐富了人們合成天然產物的方法與範圍,從巔峰期早期Woodward和Corey對眾多複雜天然產物的合成,到了20世紀末幾乎可以合成一切天然產物。正因為金屬催化劑取得的巨大成就,2005年以及2010年諾Bell化學獎分別授予烯烴複分解反應以及鈀催化的交叉偶聯反應。

  金屬催化劑的發展將巔峰期的全合成發展到了極致,卻並未能夠夠引領一個新的合成化學時代的到來。主要原因是催化劑所需貴金屬(Pd/Pt/Au)的儲量有限,成本較高,儘管開發了Ni/Fe等廉價金屬催化劑,但性能也有所降低;其次,作為均相催化反應,充分分離掉產物中殘留的催化劑較為困難,而這在製藥領域尤其重要;最後,低價金屬對無水無氧等反應條件的要求較為苛刻,這也限制了可能的應用場景。

  另外,傳統合成方法太過低效,傳統的合成方法「一步一停」,每一個反應完成之後都要進行分離純化,才能進行下一個反應,能不能同時進行多個反應使得合成更加高效。

  以Woodward首次合成馬錢子鹼的工作為例,共經歷了29步反應,最終從公斤級原料中只得到了7mg產物,總產率低至0.0009%。馬錢子鹼的結構中僅有6個手性中心,對應26=64個立體異構體,而沙海葵毒素(Palytoxin)的手性中心足足有64個,僅立體異構體就有264=18446744073709551616種,走傳統的合成思路其難度無法想像。

  有機催化登場

  由此,生物酶和有機催化劑也開始受到關注。與金屬和酶相比,有機催化簡單、便宜而且環境友好,是化學家夢寐以求的工具。更為核心的是,有機催化繼承了酶的優點:驅動不對稱催化——在兩個可能的鏡像結構中,其中之一的生成比另一個多得多,並且區別於傳統的化學合成過程中「一步一停」,有機催化的生產過程中,幾個步驟經常可以連續不間斷地進行,即所謂的「級聯反應」,它可以大大減少化學品生產中的浪費。

  本傑明和麥克米倫這兩項工作的誕生,也意味著有機催化從獨立發現的少數實例逐步形成一個系統化的學科,合成化學也由此正式進入了第四個時期——未來期。

  在基礎科學蓬勃發展的今天,人類對微觀世界的操控越發精細。從移動單個原子和分子,到合成複雜結構的分子,相關領域的研究與技術日新月異。作為觀測和操控有機分子的科學,120年以來的諾Bell化學獎中,有機化學領域獲得過的獎項也說明了這一點。

  從1902年費歇爾合成糖類、嘌呤等生物分子開始,有機化學獲獎項目從天然產物到人造染料與高分子,從單個有機反應到複雜分子的全合成,從研究生命過程到創造超分子與分子機器……雖然取得了如此宏偉的成就,對於碳所構成的豐富的分子世界而言,這可能也只是一個開始。

  未來人類或許可以通過高通量篩選和機器學習方法,對所需的特定反應條件進行無限精細的優化,使其達到甚至超越天然酶的效率;或許,隨著操控分子水平的提升和計算能力的增長,人類可以通過構效關係提前設計分子,並像搭積木一樣任意連接原子和原子團,獲得所需特定功能的複雜結構;甚至,人類也可以如同造物主一般,創造出自然界中從未出現過的反應體系,甚至是人造的可自我複製與改造的分子系統——生命。

  未來無法輕易預測,但未知也意味著有無限的可能。(實習生李強對此文亦有貢獻)

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