來自深海的神秘分子有望成為「腦癌救星」!

大力神號遠程操控潛水器(ROV)在黑暗的太平洋深水區域緩慢下降,它將用於搜尋一種治療腦癌的海洋微生物
  大力神號遠程操控潛水器(ROV)在黑暗的太平洋深水區域緩慢下降,它將用於搜尋一種治療腦癌的海洋微生物

  新浪科技訊 北京時間9月13日消息,據國外媒體報道,近日,科學家在深海中發現一種神秘微生物,它有望治療嚴重的腦癌。

  2017年8月5日,阿曼達·約翰遜(Amanda Johnson)醒來時感到頭痛欲裂,她回憶起了自己的痛苦。在她那天的日記中,她畫了一個小女孩,頭戴著令其痛苦的鋸齒狀頭箍,她的眼睛因疼痛而緊閉,阿曼達在畫像旁寫道:「頭痛!!!」此時,她的父母正在樓下做早餐,但她沒有食慾,唯一想到的是將泰勒諾(一種止痛藥物)服下,她一口氣喝了兩杯水,然後走向放在父親繪圖桌上的電腦。

  那年的夏天,阿曼達31歲,她與父母一起住在美國加利福尼亞州米遜維耶荷市,她完成了自己的第二部小說,這是一部以第一次世界大戰為背景的蒸汽朋克式傳奇小說。她本來打算用一天時間編輯一個章節內容,但她眼睛後方似乎有一把匕首一直在刺她,電腦屏幕的光線使其更加鋒利了,她回憶稱,我試過了,但就是做不到,我必須躺下來……那天下午她非常擔心,於是聯繫了自己的醫生,並被推薦介紹了一位神經科專家。

這張照片拍攝於2016年平安夜,幾個月後,作家阿曼達·約翰遜被診斷出患有腦瘤這張照片拍攝於2016年平安夜,幾個月後,作家阿曼達·約翰遜被診斷出患有腦瘤

  在接下來的6天時間里,阿曼達一直在等待這位神經科專家度假歸來,期間她的頭痛偶爾會消失,但一如既往地再次複發了。到8月11日,頭痛令她難以忍受,她開始說話困難。最終她的父親開車送她到了醫院急診室,通過核磁共振成像顯示她的頭部長出一個巨大腫瘤,幾個小時后,一位神經外科醫生將她送入手術室,計劃儘可能多地切除腫瘤,這種侵入式手術使她昏迷了近一個星期。

  雖然阿曼達對當時的治療效果不太清楚,但她慢慢地意識到自己需要面對的是什麼,術后外科醫生已經切除了足夠的腫瘤,但大部分腫瘤仍然存在,並且這是最糟糕的一種腫瘤類型——惡性膠質瘤(glioblastoma),這是一種可怕的腫瘤,美國現任總統拜登的長子博·拜登、美國亞利桑那州前國會議員約翰·麥凱恩均死於該疾病,被診斷為惡性膠質瘤的患者的存活期僅有15個月,這是最致命的一種腦癌。此外,惡性膠質瘤還會導致一系列神經系統副作用,包括:癱瘓、語言障礙、視力下降和癲癇等,但阿曼達並未因此而放棄與病魔鬥爭。雖然她還不知道,但她即將獲得一個強大的「盟友」,距離她22公里之外的加州大學歐文醫學中心,一種新型膠質母細胞瘤藥物的第二階段試驗正在進行之中,該藥物來自一個不太可能的救星:一種海洋神秘微生物。

工作人員正在操控「大力神號」潛水器工作人員正在操控「大力神號」潛水器

  大力神號遠程操控潛水器(ROV)在黑暗的太平洋深水區域緩慢下降,這是一艘裝配攝像機、感測器和採樣器的掀背式潛水器,它正駛向南加州海岸附近的聖胡安海山。大力神號駕駛員傑西卡·桑多瓦爾在鸚鵡螺號科考船的安全控制室里操控這艘潛水器,該科考船由海洋探索信託基金組織運營,漂浮在海底山窪地上方大約560米處。傑西卡在水下遠程觀測過程中,會看到微小半透明物體穿過潛水器前燈光束向上漂浮,就像反向飄落的雪花,偶爾還會發現更大的海洋生物——一種火體蟲,類似發光的黃瓜一樣,或者像緞帶一樣的管水母生物,它們長著纖細刺狀觸鬚。但是,2020年10月30日,加州大學聖地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所科學家保羅·詹森在觀察這些水下勘測視頻時,並未關注水中漂浮的神秘生物,而將注意力投入覆蓋海底的沉積物和海底無脊椎生物,其中包含大量肉眼看不見的生物,其中包括:海洋微生物。儘管它們體積很小,但這些不起眼的微生物在循環利用海洋營養物質和餵食其他生物方面發揮著關鍵作用,許多生物還會產生化學物質防禦捕食者和微生物病原體,以及與其他生物互動和競爭。

  由於一些海洋微生物含有特殊化合物,可以吸引、阻止或者殺死其他微生物,甚至部分化合物可作為有效的抗腫瘤藥物、抗生素、抗病毒藥物,使人們受益。詹森已經在淺海區域發現了幾十種具有特殊疾病療效的分子,但他此前從未接觸遠程操控潛水器的深水取樣,因為深海微生物面臨的環境挑戰與生活在淺海和陸地的近親物種不同,它們產生的化合物可能非常獨特。

來自加州大學聖地亞哥分校斯克里普斯海洋學研究所的科學家保羅·詹森和他的同事們發現了一種海洋細菌,這種細菌在癌症治療領域取得了重大成果  來自加州大學聖地亞哥分校斯克里普斯海洋學研究所的科學家保羅·詹森和他的同事們發現了一種海洋細菌,這種細菌在癌症治療領域取得了重大成果

  當大力神號沿著海底山側面緩慢行駛時,詹森通過視頻發現一種亮黃色八射珊瑚亞綱生物,它的柔軟骨架上點綴著微小的八爪珊瑚蟲,於是他希望傑西卡採集這些海底微生物,傑西卡將潛水器爪狀收集臂放置在海底珊瑚層,詹森說:「你在街機遊戲機中玩過那種抓毛絨玩具的遊戲嗎?你會做得很好的!」

  傑西卡回答說:「潛水器是完全被操控的,我可以遠程操控儀器設備採集珊瑚層樣本,將樣本放入一個白色收集箱中。」

  從自然環境中提取成分作為人類疾病治療的重要手段,數千年來,人們一直使用草藥製劑中的活性化合物用於疾病治療。自19世紀初科學家首次從罌粟中合成咖啡以來,他們就從這些化合物中分離出來,用於藥物開發。1928年,亞歷山大·弗萊明從黴菌中發現了青霉素,從此微生物成為新型藥物的重要來源,從那時起,細菌被證實是對製藥發展最有價值的微生物,迄今為止,從微生物中發現的活性化合物中,超過60%來自細菌,近四分之三的細菌來自於一種細菌類型:放線菌。

熱帶鹽孢菌可以在實驗室中培育熱帶鹽孢菌可以在實驗室中培育

  從上世紀30-70年代,通常被認為是抗生素髮展的黃金時代,科學家們從居住在土壤中的放線菌中發現了似乎無窮無盡的新葯,其中包括:治療肺炎的四環素、治療耳部感染的紅霉素,以及我們現今使用的大多數其他抗生素,他們還分離出了第一批具有抗腫瘤特性的放線菌化合物,並開發了治療白血病、淋巴瘤和許多其他癌症的藥物。

  然而,到20世紀80年代,新型化合物的供應開始枯竭,製藥公司的科學家們仍在世界各地的土壤中尋找新的放線菌,但同時他們開始意識到放線菌已過多地接觸化合物,使其耐藥性不斷增強。

  鑒於對新葯的明確需求,一些科學家開始質疑:為什麼製藥業還沒有任何有意義的方式探索海洋微生物群落?1988年,詹森還是一位年輕的實驗室技術員,他找到一份工作,作為加州大學聖地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所化學家威廉·費尼可的助手,費尼可的研究方向是在自然界尋找潛在的藥物。

  費尼可稱,當時製藥領域微生物學家的共識是僅研究陸地上生活的放線菌,因為海洋環境中的放線菌似乎並不重要。但他懷疑是抽樣偏差導致該結論,於是在1989年6月,費尼可和詹森前往巴哈馬群島進行觀察分析,他們從水下33米之下15個不同地點放置小瓶子,用於收集海底沉積物樣本。回到實驗室,這兩位科學家很快就證實了那些反對者是錯誤的,當他們對樣本進行培養時,他們發現了289個獨立的放線菌群落,其中一些細菌屬於新種屬,後來他們將其命名為鹽生孢菌(Salinispora),但該種屬並未在陸地上發現過。此外,鹽生孢菌在更深層海水樣本中含量更高,這表明它們不是簡單地隨陸地徑流沖入海水,還有一個重要問題:鹽生孢菌僅在鹽水中生存。

  基於同事的共同努力,詹森最終從巴哈馬群島樣本中鑒定出兩種不同類型的鹽生孢菌,這兩種細菌都能產生獨特的活性化合物。其中一種鹽生孢菌製成的藥物分子,將改變他們的職業生涯。當費尼可對難以殺死的人類結腸癌細胞進行測試時,該藥物分子具有特殊療效,引起了他們的高度關注。

加州大學歐文分校研究膠質母細胞瘤的研究員達妮埃拉·博塔曾用熱帶葡萄球菌提取的藥物治療阿曼達·約翰遜  加州大學歐文分校研究膠質母細胞瘤的研究員達妮埃拉·博塔曾用熱帶葡萄球菌提取的藥物治療阿曼達·約翰遜

  然後他將鹽生孢菌送到美國國家癌症研究所的實驗室,對60種不同的癌細胞進行測試分析,結果正是詹森和費尼可想要看到的:從鹽生孢菌提取的一種名為salinosporamide A的化合物,對部分癌細胞治療具有特效,但對其他的癌細胞沒有作用。

  詹森解釋稱,大家希望看到這種選擇性,因為如果該化合物同等殺死所有癌細胞,那麼它也可能同等地殺死非癌細胞,現在似乎已具備研製一種可行藥物的條件——一種能夠針對腫瘤,而不會導致患者死亡的化合物。

  費尼可說:「我們立即看到——哇!這看起來真的很棒!然而我們開始思考,現在該怎麼辦?如何利用鹽生孢菌研發新型癌症藥物?」

  詹森從鸚鵡螺號科考船下來之後,將兩個裝滿深海無脊椎動物和沉積物樣本的冷卻器送到自己的實驗室,大約3個月之後,費尼可拜訪了斯克里普斯海洋研究所,與博士后研究員約翰娜·古特勒本約見會面,約翰娜在研究小組負責DNA提取工作。古特勒本是2020年11月剛到聖地亞哥的一位奧地利人,她仍未見過詹森本人,因為新冠病毒的預防措施,詹森在家隔離,但約翰娜非常熟悉詹森的研發方案。

  當我們戴上護目鏡、手套和實驗服,約翰娜帶著詹森從實驗室出來在鄰近的建築中尋找一些樣本,這裡有一座圓形沙堡,頂部有三角形峰頂,它被一條護城河環繞,以前這裏曾人工餵養過海獅。

  這座小型建築曾是海洋哺乳動物生理學研究實驗基地,現今塞滿了冰櫃,約翰娜從一個容器中取出一個塑料箱,在密封的標本中搜尋,直到發現一種夕陽紅色的「泡泡糖珊瑚蟲」和一種像棉花糖的海綿,但科學家尚未對這兩種生物進行分類。詹森對珊瑚特別感興趣,因為此前有相關文獻記載,珊瑚具有阻止捕食者發動攻擊的化合物,這種神奇化合物很可能是由細菌產生。約翰娜攻讀博士期間的研究方向是分析與海洋海綿生物相關的微生物群落,她非常渴望能接觸到海綿,因為她之前從未看到過海綿類生物。

  約翰娜將標本放入冰桶中,然後開始將標本切成小塊,以分解其細胞壁,促進DNA提取過程。同時,詹森自從第一次到巴哈馬探險以來,其研究方法和工具也發生了深刻變化。在詹森對鹽生孢菌的早期研究中,他完全依賴培養技術分離細菌菌株,並尋找菌株的活性化合物。但在2001年,一組日本科學家對一種鏈黴菌的基因組進行測序,發現它有可能產生更多的化合物,這為基因組學開闢了該領域的新研究途徑。雖然基因組不能為科學家提供活性化合物的確切化學成分,但它確實能讓科學家預測物種產生的分子類型,以及這些化合物在細胞中的作用路徑,這些信息可以指導他們未來的培養工作。

  在2001年的研究之後,詹森和同事對鹽生孢菌的基因組進行了測序,發現了該基因組近10%的DNA(這是所有物種中已知的最大比例),被用於製造17種活性化合物,其中大多數化合物在培養過程中並未發現。

  詹森解釋稱,我們可以從海底沉積物中分離出細菌,並在實驗室中培養它們,但培養海洋細菌的一個最大限制是,它們在實驗室的生存條件顯然不同,可能對海底製造的某些分子不感興趣。顯而易見的是,如果細菌不需要抵禦捕食者、寄生蟲或者競爭者,它們可能就不會充分利用它們的「化合物寶庫」。

  當詹森和其他科學家意識到像鹽生孢菌這樣潛在海洋微生物能製造超預期的更多化合物,他們就開始試圖從有希望的細菌培養液中誘導出更多樣化的分子,在培養液中添加毒素和其他壓力源,或者讓細菌損失某些營養物質,有時就會產生新的化合物,這就像共培養多樣化細菌類型一樣,是一種模仿自然界競爭的嘗試。

  目前,詹森、約翰娜和其他團隊成員擁有更多的工具來尋找新分子,他們可以從一個樣本中的整個生物群落中提取DNA(該過程被稱為宏基因組學),而不是分離出單個細菌株並對其基因組進行排序,之後他們尋找能產生新化合物的基因簇類型。同時,他們還能對相同樣本的所有分子進行深度挖掘,並尋找符合基因簇中詳細說明的組裝指令的化學結構,這是一個複雜的匹配遊戲,但它比一次測試單個實驗室培養的菌株更加全面。

  詹森和長期合作夥伴布蘭得利·摩爾以一種新方式利用令他們感興趣的基因簇(在基因分析中發現的),他們通過分子技術,將這些基因植入一個合適的宿主細菌中,使其在培養實驗中產生相應的化合物,該過程被稱為「異源基因表達」。

  自從最初發現salinosporamide A化合物以來,斯克里普斯海洋研究所的科學家現已發現100多種新的活性化合物。在幾個小時內,他們在距離知道「泡泡糖珊瑚蟲」和「棉花糖海綿」是否能幫助他們拓展發現範圍更進一步,約翰娜設法提取了兩瓶高品質的遺傳物質。但當研究同事暗示她可能剛破壞一個抗癌藥物樣本時,約翰娜笑了,並提出一個具有現實價值的檢驗,她說:「是的,我有可能破壞一個潛在希望的抗癌藥物樣本,但在被檢測的大約1000種化合物中,僅有一種進入了臨床試驗階段。」

  20世紀70年代,抗生素開發的黃金時代開始衰落,天然藥物開發項目也隨之縮減,受微生物資源已被過度開發的觀念影響,大多數製藥公司逐漸將研發重點轉移到合成化合物上。當詹森和費尼可看到salinosporamide A化合物在美國國家癌症研究所細胞實驗中的表現時,天然產品已失去了人們的青睞,科學家無法說服技術成熟的公司來開發這種化合物。在後續的不斷嘗試中,他們一遍遍地遭到拒絕:沒有更多的數據,缺少動物實驗的測試結果,因此幾乎沒有人會冒險使用這些天然產品,同時,科學家在大學實驗室也無法滿足這些要求,最終,1998年,詹森等人獲得了首輪風險投資,成立了自己的公司——涅柔斯製藥公司(Nereus Pharmaceuticals)。

  基於詹森和費尼可提供的細菌培養物信息,涅柔斯製藥公司的科學家對salinosporamide A化合物進行了臨床前測試,他們了解到該化合物的作用是針對細胞蛋白酶,這是一種細胞垃圾處理裝置,會分解使用過和廢棄的蛋白質,並阻止其正常工作,最終堵塞並殺死細胞。

  目前,科學家現已意識到,這是治療多發性骨髓瘤的一種重要途徑,所以涅柔斯製藥公司最初關注的是多發性骨髓瘤,到2007年,該公司開始進行藥物臨床試驗,對多發性骨髓瘤二期實驗的參与者服用salinosporamide A化合物,該藥物被命名marizomib。

  2007年底,基於意外的發現,以及科研人員的堅持和大胆試驗,成為決定該藥物發展的決定因素。當時達妮埃拉·博塔是美國北卡羅來納州杜克大學神經腫瘤學研究員,她在參加美國癌症研究協會年度會議上,聽取了涅柔斯製藥公司科學家展示的多發性骨髓瘤試驗結果。達妮埃拉正在尋找潛在的膠質母細胞瘤治療方法,而marizomib藥物引起了她的興趣。雖然該藥物成功地殺死了多個骨髓瘤細胞,但許多試驗患者表示出現暫時的神經系統副作用,包括頭暈和語言障礙,對於達妮埃拉而言,這意味著marizomib藥物可能通過血管壁直接進入腦組織,這是極少癌症藥物能實現的。

  由於達妮埃拉忙於其他項目,她沒有立即跟進marizomib藥物的後續研發,但在幾年時間里,她在膠質母細胞瘤幹細胞研究領域取得成果,開始將重點傾向於蛋白酶體抑制作用上,並將此作為一種頗有希望的靶向膠質母細胞瘤方案。雖然大多數癌症通常比普通細胞具有較低水平的蛋白酶體活性,但膠質母細胞瘤尤為突出。

  達妮埃拉說:「這基本上就像我們製造賽車一樣,賽車缺少很多家用汽車的安全舒適部件,但賽車是為速度而設計的,從進化角度來看,癌細胞已經決定失去其中某些機制,這樣它們就可以更快地移動並繼續分裂。」

  膠質瘤細胞尤為擅長快速分裂,一個未經治療的腫瘤在短短兩周內就會增大1倍,但這種快速增長速度是有代價的,達妮埃拉希望利用細胞的脆弱性,然而存在的問題是沒有任何一種有效的蛋白酶體抑製劑可以穿過血腦屏障,靶向它們生長的膠質母細胞瘤。那時,她已經在加州大學歐文分校建立了自己的實驗室,並考慮對涅柔斯製藥公司的marizomib藥物進行深入分析。

  隨後達妮埃拉給涅柔斯製藥公司打電話,提議共同努力對膠質母細胞瘤測試marizomib藥物,在接下來的幾年時間里,他們對小鼠和大鼠進行了研究,並取得了頗有前景的結果。然而,當時研發資金緊張,試驗進展緩慢,直到2012年,三相加速器公司收購了涅柔斯製藥公司,該項目獲得了大量資金注入,到2016年,marizomib藥物已進入膠質母細胞瘤二期測試階段,製藥巨頭新基公司(Celgene Corporation)從三相加速器公司手中購買了marizomib藥物的專利權,marizomib從海底開始的漫長曲折的研發歷程並未完全結束,但似乎正在接近終點。

  患有惡性膠質瘤的阿曼達自從被確診之後,情緒一直很低落,2017年,當阿曼達第一次走進達妮埃拉的辦公室時,她從未聽說過marizomib藥物。然而,她聽說達妮埃拉在膠質細胞瘤方面的專業知識非常精湛,準備接受達妮埃拉推薦的任何治療方案。阿曼達術后核磁共振成像證實,她的大腦仍有一個巨大、逗號形狀的腫瘤,如果不進入全面檢查,她可能面臨生命風險。

  到2018年1月,阿曼達已進入marizomib藥物第二個測試階段,除了接受放射治療和使用替莫唑胺(一種能使膠質母細胞瘤患者的生存期延長6個月的化學藥物)的初始治療外,她每周一接受3個劑量的marizomib藥物。她對該藥物治療立即產生了身體反應,每次做核磁共振成像的時候,都能看到腫瘤在不斷縮小。

  隨後阿曼達進入marizomib藥物第三個測試階段,最終腫瘤縮小至無法測量的程度,達妮埃拉不確定她在阿曼達核磁共振圖像上看到的小斑點是疤痕組織還是殘留的癌細胞。但掃描結果保持穩定,2021年1月,她和阿曼達同意暫停治療。

  經過3年的艱苦治療,阿曼達感到精疲力竭,時常頭暈目眩,她開始接受更微創的護理周期——每兩個月做一次核磁共振,以確保腫瘤未複發。

  雖然阿曼達的治療效果很顯著,但並不是所有接受marizomib藥物試驗的患者療效都很好,許多患者達到了顯著療效,但部分老年患者可能經歷了更強烈的神經副作用,包括:神經混亂和幻覺。達妮埃拉說:「如果將該藥物注射到大腦,就會看到一些副作用,但問題是該藥物能延長患者壽命嗎?這是一種有價值的藥物嗎?」

  Marizomib藥物的三期臨床試驗現已進入最後幾個月,達妮埃拉預計稱,在美國食品和藥物管理局(FDA)做出是否批准該藥物的最終決定之前,還需要一至兩的時間進行數據分析。與此同時,該機構最近批准了一項試驗,現已進入一期臨床試驗階段,用於測試Marizomib藥物作為瀰漫性固有腦橋膠質瘤的治療方法,據悉,瀰漫性固有腦橋膠質瘤是兒童最常見的腦幹腫瘤。

  目前看來,詹森和費尼可做出建立涅柔斯製藥公司的大胆決定顯然獲得了回報,但對科學家來講,每次發現有希望的新化合物都尋求風險投資是不現實的。費尼可表示,作為一名大學教授,他們肯定會優先考慮研究項目和指導學生,相反,如果他們試圖說明知名製藥公司研發最有前途的抗腫瘤、抗菌藥劑,運氣會不太好。

  至少有20種之前被忽視的分子可以作為有效藥物,例如:其中一種被證明對炭疽桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)都非常有效,MRSA是一種臭名昭著的超級細菌,對許多常見抗生素都有耐藥性。費尼可稱,Marizomib藥物組成的化合物是所有抗生素中獨一無二的,它非常活躍,所以我們想看看有沒有人對此感興趣,但我們從未聽到製藥業任何相關的觀點。

  當前製藥公司缺乏研發新抗生素的資金,因為這些抗生素的售價相對較低,而且受到嚴格監管,然而,這些抗生素的市場需求巨大——幾乎每一種現有抗生素對部分細菌的效果都有所下降,公共衛生官員普遍認為,抗生素耐藥性是我們這個時代最大的威脅之一。

  與此同時,在已知感染人類的220多種病毒中,僅有10種獲得批准的抗病毒藥物,正如新冠病毒大流行所突顯的問題,在疫苗研發期間,迫切需要更多的抗病毒化合物來治療新型病毒。

  考慮到這些挑戰,斯克里普斯海洋研究所的科學家已經開始匯總salinosporamide A分子的相關數據資料,便於其他人能夠容易地訪問和測試該化合物。詹森說:「這個想法的一部分是準備在危機中迅速採取行動,在下次新冠病毒出現時,人們可以從該資料庫中提取分子並進行測試,然後可能很快就會找到治療方法。」

  這並非是一個假設的場景,2020年,詹森的同事、斯克里普斯海洋研究所化合物圖書館負責人威廉·格威克從這些數據資料中尋找可以對抗新冠病毒的抗病毒化合物,科學家現已了解到,導致腦癌的病毒使用一種叫做組織蛋白酶的物質進入細胞進行複製,他們提出組織蛋白酶抑製劑作為一種潛在的治療方案。幸運的是,格威克之前接觸過組織蛋白酶抑製劑,2009年,他科同事從巴拿馬海域一種海洋藍藻細菌中發現一種組織蛋白酶靶向化合物,將其命名為gallinamide A。2020年夏季,他們在新冠病毒培養物上測試了該化合物,結果證實gallinamide A是一種有效的感染抑製劑,今年5月,美國國家衛生研究院批准格威克在實驗室對感染新冠病毒的小鼠進行gallinamide A藥物測試,如果這些試驗進展順利,他們將繼續進行更多的動物試驗,然後開始第一階段的人體試驗。

  詹森、費尼可和格威克等多位科學家在過去30年裡從海洋資源中發現的活性化合物中蘊藏著巨大的未開發潛力,而對它們能提供解決方案的需求只會越來越大。在未來幾年裡,詹森冰櫃中保存的珊瑚、海綿和海洋沉積物樣本通常會產生新的化合物,並有望成為類似Marizomib的藥物。(葉傾城)

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