顧問團全員反對 美國18年來首款抗阿爾茨海默病新藥引發爭議

  SEVIGNY ET AL。, NATURE, 537, 50 (2016)

  6月7日,美國食品藥品管理局(FDA)宣布,批准美國Biogen公司和日本Eisai公司聯合研發的抗阿爾茨海默病新葯——aducanumab(商品名為Aduhelm)以加速審批渠道上市,這也是FDA時隔18年再次批准新的抗阿爾茨海默病藥物上市。

  但是,對於該藥物的有效性研究,許多科學家都提出了質疑。FDA通過審批前的顧問團會議上,評估成員更是幾乎一致給出了否認意見。這款新葯究竟能否為阿爾茨海默病患者帶來曙光?

  希望之葯

  2016年,國際頂級學術期刊《自然》的一篇封面文章展示了兩個五彩斑斕的「大腦」。這是阿爾茨海默病患者在接受一種藥物治療前和治療后54周的腦部成像圖,而這種藥物正是當時還處在I期臨床試驗階段的aducanumab。試驗的結果顯示,在接受每月1次、持續1年的aducanumab注射后,具有阿爾茨海默病前驅癥狀或輕度患病的患者大腦中的β-澱粉樣蛋白沉積量降低,認知功能衰退也得到了延緩。

  阿爾茨海默病是一種不可逆的進行性腦部功能障礙,多初發於65歲左右的老年人。患者的記憶力和思維能力會逐漸下降,直至不能完成日常生活中的簡單任務,即人們通常所說的「老年痴獃」。據估計,僅在美國就有超過600萬人患有此病。此前,FDA已批准幾種藥物用於不同程度阿爾茨海默病的治療。儘管這些藥物的機理有所不同,但它們的作用局限在減輕或延緩癥狀、維持患者完成日常任務的能力等,而不能治愈疾病。

  目前人們普遍認為,β-澱粉樣蛋白在大腦中沉積是導致阿爾茨海默病的主要原因。這種蛋白會在患者大腦的神經元周圍聚集形成斑塊,阻斷神經元間的通訊、導致突觸功能紊亂,並最終殺死神經元。這一機制被稱作「澱粉樣蛋白假說」(amyloid hypothesis)。許多基礎研究表明,針對β-澱粉樣蛋白的療法可能改善阿爾茨海默病患者的癥狀,不過在臨床上還沒有療法能實現這一點。

  在aducanumab之前,已經有多種針對β-澱粉樣蛋白的藥物「折戟」,其中不乏默沙東(Merck & Co。)、羅氏(Roche)等醫藥巨頭的產品。而aducanumab自己的經歷也並非一帆風順。Biogen和Eisai曾在全球20個國家和地區招募超過3000名患者,開展了2項為期18個月的III期臨床試驗,代號分別為301和302。2019年3月,兩家公司宣布終止這兩項試驗,原因是中期數據分析結果表明aducanumab並無療效。但是在同年10月,Biogen突然宣布了一個令人震驚的決定——向FDA申請aducanumab的上市許可。

  原來,在相比中期分析納入更多受試者的數據之後,分析結果發生了反轉:在302試驗中,與安慰劑組相比,高用藥劑量組的臨床痴獃評定量表(CDR)評分降低了22%,表明患者的認知功能衰退得到顯著延緩,達到了主要終點(primary endpoint)。不過在301試驗中,高劑量組受試者的認知功能衰退狀況甚至比安慰劑組稍嚴重一些。而FDA也基於302試驗的結果,決定給出加速審批的決定。

  一意孤行?

  不過,FDA的做法引起了許多科學家的擔憂,認為此舉是對藥物標準的一波極其危險的衝擊。耶魯醫學院的Joseph Ross長期研究FDA的管理政策,他認為「FDA對該款新葯的批准可能給它以及整個醫療系統帶來極其嚴重的後果。」FDA還從來沒有這類先例,在一種藥物沒有獲得臨床改善證據的條件下,就改變它的標準批准程序,直接變成「加速審批」。aducanumab算是開了先河,而FDA作出決定的判斷標準,就是該葯可能能減少β-澱粉蛋白沉積。

  實際上,FDA的舉動確實超出了許多人的預料。就在去年12月,獨立的顧問團就已經對aducanumab的數據進行了審閱評估。在當時的會議上,FDA和Biogen的負責人就拿302試驗作為例子,提出有很強的證據表明aducanumab能夠有效。

  Biogen神經退行發育方向的首席科學家Samantha Budd Haeberlein表示,他們沒有忽視301試驗的負面結果,「在與FDA合作后,我們找到了301試驗失敗的原因。」他們提出,相比于301試驗,302試驗之所以能看到效果,是因為參与這批研究的受試獲得了持續高劑量的藥物。另外,301試驗的患者出現急速認知衰退的數量要更多(301試驗有18名,302試驗只有13名)。如果將301試驗中這部分患者設置為與302試驗一樣,那麼在該組同樣可以看到高劑量aducanumab帶來的認知衰退癥狀改善。FDA神經科學辦公室也同意這種說法,認為301試驗的負面結果,不能否定302試驗的成功。

  但是顧問團成員並沒有接受這些看法,根據FDA數據審閱員提供的一份分析報告,「沒有實質性的證據顯示aducanumab有治療效果。」顧問團對於FDA提出不要關注301試驗的說法也難以理解。華盛頓大學的統計學家Scott Emerson就表示,兩項研究本來就是要一起評估的,「絕對不可能忽略301試驗。」神經科學家Michael Gold補充道:「對於FDA來說,承認302試驗,否認301試驗是一種戰術性策略。」

  即使忽略FDA和Biogen選擇性參考的做法,顧問團對302試驗的結果也不看好。一些成員認為aducanumab本身會造成腦腫的副作用,可能會造成實驗結果偏差。並且從實際應用程度來看,aducanumab能提供的22%認識衰退改善幾乎可以說是「微乎其微」。

  關於「是否將302試驗當作aducanumab可以有效治療阿爾茨海默病的證據」這一問題,在投票環節,顧問團11名成員中,10名給出了否,1名給出了不確定。也就是說,顧問團並不建議FDA批准此款藥物上市。

  不過這一次,FDA可以說是一意孤行了。要知道在過去,在約89%的申請的意見上,FDA和顧問團的建議都保持了一致。剩下的約10%意見不統一的情況,絕大多數都是顧問團給出了通過建議,FDA以更嚴格的要求回絕了申請。而像aducanumab遇到的狀況,可以說是極其罕見。

  aducanumab究竟是不是治療阿爾茨海默病的神葯,許多研究者心中都有各自的判斷標準。過去,大家一直把應對β澱粉蛋白當作治療阿爾茨海默病的標準,FDA的批准似乎是給了該研究方向的人一劑強心劑。

  FDA目前正要求Biogen開展批准后的臨床試驗,來證明藥物的有益作用。如果效果不佳,FDA仍然有權收回批准。

  本文轉自環球科學

  編譯丨李詩源 楊心舟

  參考鏈接:

  https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

  https://www.nature.com/articles/nature19323

  https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet

  https://www.nia.nih.gov/health/how-alzheimers-disease-treated

  https://www.sciencemag.org/news/2021/06/alzheimer-s-drug-approved-despite-doubts-about-effectiveness

  https://investors.biogen.com/static-files/74641e1b-cd23-495e-8f29-f4ecac0a1126

  https://www.sciencemag.org/news/2019/03/another-major-drug-candidate-targeting-brain-plaques-alzheimer-s-disease-has-failed

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