疫情之下實驗猴遭瘋搶,全球「一猴難求」還要持續多久?

  來源:科普中央廚房 科學加

  由於新冠肺炎在世界範圍內的擴散和蔓延,全球很多國家出現實驗猴告急。哪些猴是實驗猴?「一猴難求」現象會持續多久?

  撰文/記者 李鵬 編輯/吉菁菁

  新媒體編輯/呂冰心

  圖片來源/視覺中國(除署名外)

  採訪專家:

  黃乘明(中國科學院動物研究所研究員)

  「實驗猴還有嗎?」「已經賣完了!」「已經被定出去了!」「現有的猴子還太小!」從2020年開始,這樣的場景一次又一次在研究機構和中國的各個實驗猴養殖基地上演。

  新冠肺炎在全球範圍內的擴散和蔓延,讓疫苗及相關藥物研發變得越來越重要。疫苗和藥物進入臨床以前,必須經過實驗猴的實驗。然而僧多粥少,包括美國在內的很多國家已經出現了實驗猴告急的情況,國內不少研究項目也出現了「一猴難求」的局面。

  實驗猴供應緊張,其身價已經從2019年下半年的1.5萬元/只飆升到了現在的6萬-7萬元/只。儘管這樣,很多研究機構面臨的依舊是「有價無猴」的局面。

  01

  哪些猴是實驗猴?

  「實驗猴價格一直高企,短期內根本就不可能出現價格下降。」一家專門代理進行藥物臨床前安全性評價的公司,一位劉姓工作人員告訴記者,他們這裏實驗動物的種屬包括小鼠、大鼠、兔、犬、猴等,和其他實驗動物一樣,使用實驗猴時,給葯途徑有口服、皮膚、皮內、皮下、腹腔、肌肉、靜脈等,這意味著一個項目的實驗就要使用為數眾多的實驗猴,有時甚至達到二三十隻以上。

  顧名思義,實驗猴就是專門用來進行實驗用的猴子。中國科學院動物研究所研究員黃乘明接受採訪時表示,通常意義上講可以用作實驗的猴子主要有兩類:第一類是在野外生存可以進行各種動物行為、區域分佈等方面實驗觀察的各種野生猴類,譬如重點研究對象金絲猴、白頭葉猴、黑頭葉猴等。第二類是專門用於疫苗、藥物研發實驗、生理實驗等項目的猴子,現在專用的實驗猴一般都是獼猴。

  獼猴是典型的獼猴屬動物,軀體粗壯,尾巴短,頭部呈棕色,背部棕灰或棕黃色,下部橙黃或橙紅色,腹面淡灰黃色,成年個體平均體長大約為50-60厘米。廣泛分佈於中國南部的廣大地區、印度北部以及阿富汗、巴基斯坦、尼泊爾、緬甸、越南、泰國等一些亞洲國家,主要棲息在石山峭壁、溪旁溝谷和江河岸邊的密林中或疏林岩山上,喜歡群居,常常成十余只乃至數百隻的大群一起活動。

  黃乘明表示,在所有的猴類中,因為獼猴相對數量眾多,適應性強,容易馴養繁殖,生理上也與人類較接近,因此是生物學、心理學、醫學等多種學科研究工作中比較理想的試驗動物。目前實驗中常用的猴子主要為恆河猴和食蟹猴。其中,恆河猴主要分佈在我國和印度,食蟹猴主要分佈在越南、柬埔寨、寮國、緬甸、泰國、孟加拉國、馬來西亞、菲律賓、印度尼西亞等亞洲東南部的一些國家和地區。

  但在經濟利益的刺激下,長期以來的亂捕濫獵也導致了獼猴致危。在我國,獼猴已經被列入中國《國家重點保護野生動物名錄》國家二級保護動物、《中國瀕危動物紅皮書·獸類》易危種,此外也被列入《世界自然保護聯盟》 2008年瀕危物種紅色名錄中的低危(LC)級別。在這樣的背景下,野生的獼猴也被禁止用於各種臨床實驗。「現在幾乎所有的實驗用獼猴都是人工飼養的。」黃乘明表示。

  實驗用獼猴在醫學研究中的需求十分巨大,傳染病學研究、藥理學和毒理學研究、生殖生理研究、口腔醫學研究、老年病研究、器官移植和眼科研究、內分泌病和畸胎學研究、腫瘤學研究等都離不開它們,並且醫學上用於人類新葯的研發極其謹慎,新葯必須先用於非靈長類的動物,如小白鼠、白兔等,然後開始對猴子等靈長類動物進行實驗。只有在包括靈長類等以上動物的身上實驗證明沒有危害,才能進行對人的臨床實驗,而靈長類動物的實驗則是最後至關重要的環節。2001年頒布的《中國實驗動物質量國家標準》也明確規定,所有新葯的研發和疾病的診斷、治療方法的確立與改進等,都必須得到在非人靈長類身上獲得的可靠結論后,才能進入臨床研究。也正是這樣的原因,相對易於獲得的獼猴成了眾多科學研究機構及大型葯企的重要研究用動物。

  ▲2020年5月,由中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川領銜的多家單位合作完成的《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發》在《科學》雜誌發表,成為全球首個公開報告的新冠疫苗動物實驗研究結果。文章宣布,由北京科興中維生物技術有限公司研製的疫苗安全有效。該實驗就是在恆河猴身上進行的。

  由於食蟹猴繁殖較快,而且其4千克-5千克的體重,相比平均7千克重的恆河猴體型較小,導致用藥量也相應偏小,所以從上世紀70年代起,實驗用猴應用已經全面轉向了食蟹猴。中國養殖的實驗猴主要也是食蟹猴,約佔產業總量的80%-85%,由於食蟹猴不是中國本土物種,種猴都需要從東南亞引進。

  現在還有一種實驗猴是狨猴,其又名拇指猴,這是一種來自南美洲亞馬遜雨林的小型非人靈長類,與其他非人靈長類相比,成年普通狨猴的體重不足400克,具有體型小、性成熟和孕期短、性格溫順便於實驗室飼養等優點,也與人類具有很強的遺傳相似性,醫學科學研究前景巨大,但是目前中國及世界其他國家專門飼養用作實驗的不太多。

  ▲4月28日,中外科學家共同合作對狨猴全基因組數據進行組裝和分析,為狨猴高質量基因組分析找到了新方法。該重量級成果發表于《自然》。高質量狨猴基因組能為其動物模型的醫學研究提供重要遺傳數據。(供圖 華大基因)

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  中國是世界實驗猴養殖中心

  位於安徽省皖贛交界大山深處的祁門縣西武林場,這一個碩大的院落里是一排排猴舍,裏面養殖著大量的獼猴,這裡是安徽省實驗獼猴中心。該中心自1999年建立,曾經隸屬於當地林場,主要進行普通級獼猴馴養、繁殖。2005年通過國家林業部門的審查驗收后,這裏的獼猴正式開始作為實驗用猴。此後的十幾年來,先後有中科院上海分院、安徽醫科大學,以及山東濱州醫學院等多家醫學科研單位從中心選猴做實驗,每年都有幾十隻乃至上百隻獼猴用作實驗。

  實驗猴由於是專門用於科學實驗,養殖和一般的猴子並不一樣,飼養管理中有很多規矩。譬如每一隻猴都建有一份檔案,猴子的出生日期、斷奶日期、它們的父母是誰,以及生病、治療和用藥情況等都會被一一記錄,好為將來科研人員的實驗提供準確的信息。此外猴舍一般也被分成兩種:一種是繁殖區猴舍,裏面通常住著一隻公猴和數只母猴,為滿足非人靈長類實驗動物(實驗猴)譜系清晰的要求,實驗猴的繁殖群只能單雄種群飼養。也就是說實驗猴都是盛行的「一夫多妻」制。一般而言,獼猴和食蟹猴繁殖群體雌雄配比分別為5-6:1和7-8:1。記者了解到,有的養殖基地公猴數量不足的,往往一隻公猴可以有十多位「妻子」。

  另外一種則是子猴籠舍,每間猴舍里放置著十幾隻子猴。等到子猴成年以後,它們就會被組建自己的家庭繁殖後代。當然在這些猴子中,如果不是野生猴的種猴以及子一代,它們中的很多就會走上各種藥物的實驗平台,有的甚至還要為此獻出生命。

  祁門縣西武林場的一位工作人員告訴記者,由於前些年國家實行林業行政主管部門所屬野生動物救護中心等實驗養殖單位,在體制上要與馴養繁殖、經營實驗猴的活動脫鉤,這裏的安徽省實驗獼猴中心在2015年被賣給了私人企業。安徽省實驗獼猴中心的變遷也是中國整個實驗猴養殖的寫照。目前,中國實驗猴養殖90%都控制在私營企業手中,廣西是中國最大的實驗猴養殖基地,擁有實驗猴養殖場十多家,存欄量曾經高達十多萬隻,養殖數量佔據著全國的半壁江山,平均每年為國內外提供實驗動物1萬隻以上,飼養量和供應量均居全國首位。

  經過這些年的發展,中國現在已成為世界上規模最大的實驗猴養殖國家。但是在新冠肺炎疫情暴發之前,由於中國對實驗猴的出口數量並無控制,這也導致疫情之後國內實驗用猴急劇緊張的局面。

  中國實驗猴當前的保有量還有多少?據《中國新聞周刊》披露的信息,目前全國有恆河猴、食蟹猴兩種主要實驗猴存欄數量24萬余只。

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  作為「戰略資源」,實驗猴「一猴難求」

  全世界每年對實驗猴的需求量超過10萬隻,絕大部分實驗猴來源於中國。數據顯示,到2013年中國的實驗猴出口已經達到了3萬隻左右,在世界實驗猴市場佔據著舉足輕重的地位。廣西作為中國最大的實驗猴存欄和出口省份,約佔全國出口量的60%以上。在美國2019年進口的近35000隻猴子中,其中60%來自中國。

  新冠肺炎疫情暴發以後,中國實驗猴的出口發生了很大的變化。日前,美國《紐約時報》發表了一篇文章,題目為《新冠疫苗研發背後的中美「戰略猴子儲備」競賽》,提出了當前美國生物製藥行業面臨的一個現實難題,即越來越難找到適合研發用的猴子,其背後原因是:新冠肺炎疫情突然暴發,相關研究需求陡增,全球實驗用猴供應短缺,而中國又發布了禁止出售野生動物的禁令,進一步造成美國「猴荒」。甚至美國有人認為,中國在用猴子卡了美國的脖子。

  《紐約時報》所說的禁令是指2020年1月26日,中國國家市場監管總局等部門聯合發布了《關於禁止野生動物交易的公告》,要求「各地飼養野生動物場所實施隔離,嚴禁野生動物對外擴散和轉運販賣」。中國實驗猴進出口業務就此暫停,但實際上並不是針對美國。

  早已經將實驗猴當成「戰略資源」的美國依舊有大量的實驗猴儲備。早在2002年,美國已經意識到了實驗猴的重要戰略地位。美國國立衛生研究院(NIH)資助了7個國家靈長類研究中心,約有靈長類動物3.5萬隻,其中實驗猴2.5萬隻,主要供基礎研究用。有業界人士計算,即便沒有進口,美國的7個靈長類研究中心每年也有近1萬隻新生猴。不過,在異常嚴重的新冠肺炎疫情背景下,一些研究機構和葯企研發相應的藥物疫苗需求增加,也導致了實驗猴供應緊張。

  而在國內,由於實驗猴價格昂貴,一般機構又沒有飼養實驗猴的資質,因此眾多的基礎性研究並不使用實驗猴,大鼠、小鼠、兔子等一些非靈長類動物倒是他們經常用的對象,只有部分機構涉及到新葯研究時才會使用實驗猴。但是各大葯企研發新葯時必須要用到實驗猴,並且很多都是委託專門的公司進行實驗。而這些進行新葯實驗的公司,是否有充足的實驗猴來源已經成為公司開展業務的關鍵。

  因為新冠肺炎疫情,雖然中國去年初就開始實施實驗猴出口禁令,但由於先前的戰略儲備不足,很多使用猴機構或公司已經陷入了「一猴難求」的局面。最近有業界人士建議,在未來中國也應該將實驗猴作為重要戰略資源管理,並規範出口。今年上海兩會期間,就有幾位人大代表提出了加強實驗猴戰略儲備的相關建議。

  實驗猴的養殖周期極為漫長。因為猴子從出生到性成熟一般需要大約5年的時間,從懷孕到分娩還需約5個半月,這導致第一批子二代「商品猴」最快也要8年才能出欄。根據規定,實驗猴只有在年滿3歲以後才能被用於實驗。並且通常情況下猴子每胎只產1仔,實驗猴的數量也無法突然增加,這導致中國現在的實驗猴一直價格高昂,並且未來數年都會依舊處於實驗猴供應緊張的狀態。

  儘管現在中國依舊有24萬隻存欄的實驗猴,但除去幼猴、種猴外,實際商品猴存欄約10萬隻,如果再去除已經被海外預訂、包銷而無法出售和年齡太小的或處於「更年期」的猴子,國內現在可以使用的實驗猴存量僅約3萬隻。然而現在我國自身一年實驗猴的實驗需求量就將近3萬隻,其中新葯臨床前試驗每年就要消耗2.5萬隻食蟹猴。2018年底,國家特批了部分猴場的進口申請,但是已經接不上供應的缺口了。數據顯示,2019年中國實驗猴的年產量已經不到3.5萬隻,但出口加內銷的總量卻將近5萬隻,需求已經出現了巨大的缺口。

  新冠肺炎疫情在世界全面暴發以後,國內許多研發單位科研用猴供給緊缺局面愈演愈烈,除了價格暴漲,「一猴難求」已經讓一些急需的科研項目進展受到明顯的影響。一些業界人士認為,中國實驗猴種猴的進口、養殖供應和出口管理必須建立長效機制,這樣中國在遇到急需大量使用實驗猴時才不會使自身陷入被動。

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