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跨國葯企被罰背後:雷珠單抗藥價之戰

原標題:跨國藥企被罰背後:雷珠單抗藥價之戰 來源:中國經營報

本報記者高瑜靜 北京報導

「雷珠單抗價格對於一個普通家庭來說真的是絕望嗎?」今年年初,張健在某社交平台上發帖問道。張健的奶奶去年以來視力每況愈下,後來眼前總出現黑影,視物扭曲變形,到醫院檢查被診斷為右眼老年黃斑變性。醫生說可通過注射雷珠單抗進行治療。網友紛紛在回復中為張健支招,有轉述雷珠單抗醫保報銷政策的,有列舉雷珠單抗適應症的,還有介紹雷珠單抗的國產類似藥的⋯⋯網友各抒己見,欲為這個背負高價藥費用負擔的家庭帶去希望。同樣從雷珠單抗費用負擔中受累的,還有法國的醫療保險基金。有統計顯示,在法國社會保障體系中,雷珠單抗是門診醫療報銷中最貴的藥品。僅雷珠單抗一款藥,2012年法國患者的醫療保險報銷額共5億美元,並且報銷額還以高達30%的同比增長率逐年遞增。一方面是連年增長的雷珠單抗報銷額;另一方面,全球醫療界紛紛聲稱,抗癌藥貝伐珠單抗治療AMD的療效與雷珠單抗接近,但前者的治療價格僅是後者的1/30。在藥效接近的情況下,為什麼不用更便宜的?為此,法國競爭管理局展開調查。近日公佈的一份處罰結果顯示,有證據表明,諾華(Novartis)、羅氏(Roche)和基因泰克(Genentech)三家藥企,為維持雷珠單抗的銷量而刻意中傷貝伐珠單抗。三家藥企因濫用市場支配地位行為被罰款4.44億歐元(約合5.2億美元)。法國競爭管理局的調查,漸漸揭開了雷珠單抗高價晉陞之路的背後推手。

本為同根生

在實驗室研發之初,雷珠單抗和貝伐珠單抗本是「同胞兄弟」。美國藥企基因泰克研發了同屬血管內皮生長因子(VEGF)抑製劑的兩個生物製劑,一個是雷珠單抗(Ranibizumab,商品名Lucentis),另一個便是貝伐珠單抗(Bevacizumab,商品名Avastin)。從實驗室在研藥正式變為臨床用藥後,雖然雷珠單抗和貝伐珠單抗同被開發為注射液劑型,但倆「同胞兄弟」的治療領域已大不相同。貝伐珠單抗,最早於2004年獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准上市,用於晚期結直腸癌患者。隨後,其於2005年獲批在歐盟國家上市,2010年獲批在中國上市。獲批用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌、轉移性腎癌、宮頸癌等抗癌治療。雷珠單抗,則在2006年6月獲得FDA批准上市,2007年獲批在歐盟國家上市,2012年獲批在中國上市。其獲批適應症集中在眼科疾病,包括:年齡相關性黃斑變性(又稱「老年黃斑變性」,簡稱AMD)、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變等。作為原研藥企,基因泰克僅保留了雷珠單抗和貝伐珠單抗在美國境內的開發銷售權。兩款藥品在走出美國、走向世界時,歸屬了不同的藥企,銷售價格更是懸殊。2003年藥品尚在臨床試驗階段時,基因泰克就將雷珠單抗在美國以外地區的開發銷售權授予瑞士藥企諾華。根據雙方簽署的授權協議,諾華每年依據雷珠單抗在美國以外地區的凈銷售額,從中抽取一定比例支付給基因泰克作為特許權使用費。諾華則資助基因泰克4700萬美元,用於進行雷珠單抗第三階段的研發。直至2006年,雷珠單抗正式由諾華銷售。上市之初,雷珠單抗的零售價約為1600美元。2005年,貝伐珠單抗在美國以外地區的開發銷售權被授予瑞士藥企羅氏。上市之初,貝伐珠單抗零售價約460美元。實際上,諾華、羅氏都是基因泰克的關聯企業。2003年以來,諾華擁有羅氏33%具有投票權的不記名股票。2009年,羅氏收購基因泰克100%股權,自此羅氏與基因泰克成為母子公司。憑藉寬廣的適用人群及獨家獲批的適應症,雷珠單抗和貝伐珠單抗成為諾華、羅氏的「現金奶牛」。2007年,雷珠單抗獲批在歐盟國家上市,雷珠單抗的銷售放量直接促使諾華在歐洲的整體銷售額增長19%,僅雷珠單抗銷售額高達3.93億美元。此後,銷售額逐年攀升。2012年獲批在中國上市後,雷珠單抗當年在美國以外地區共銷售23.98億美元,同比增長22%。直至2019年,雷珠單抗憑藉20.86億美元的銷售額,位列諾華創新藥品種業績三甲。2009年,羅氏收購基因泰克後,貝伐珠單抗在全球的開發銷售權都收歸羅氏。2010年,貝伐珠單抗在全球銷售62.1億美元。羅氏在2010年報中將貝伐珠單抗列為業績主導性品種。此後,隨著同類抗癌藥的出現,癌症療法的更新迭代,貝伐珠單抗的銷售額在波動中緩慢增長。2019年,貝伐珠單抗銷售額同比增加2.8億美元。原本,雷珠單抗和貝伐珠單抗應在各自獲批的適應症治療中大放異彩。不過,由於同根同源,雷珠單抗和貝伐珠單抗在臨床使用中出現了交集。

意外「相煎」貝伐珠單抗上市後,最開始主要用於癌症患者的治療。一些醫生在臨床應用中觀察到,有些被診斷為AMD的癌症患者,在接受貝伐珠單抗注射後,AMD癥狀也有所改善。臨床應用的這一意外發現,後來逐漸在多個科學嚴謹的醫學試驗中得以驗證。2010年以來,醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發佈了3篇涉及「貝伐珠單抗治療AMD」的研究論文,全球權威學術期刊《科學》雜誌上則發佈了4篇相關研究。其中,2011年5月在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一篇論文,是關於美國國立衛生研究院(NIH)與國家眼科研究所(NEI)2008年啟動的一項多中心臨床試驗(CATT研究)。該研究比較了雷珠單抗與貝伐珠單抗治療AMD的安全性和有效性。試驗前後歷時4年,在多個實驗中心同步進行,超過1200名AMD患者參與了試驗。試驗結果表明,兩種藥物在對AMD患者保持視力方面同樣有效,藥物嚴重不良事件發生率的差異需要進一步研究。事實上,由於各個國家的藥品管理規定不同,抗癌藥貝伐珠單抗用於AMD治療的合規性也存在差異。根據FDA規定,對於獲批上市的藥品,醫療保健專業人員在開具處方時,有權在標籤外(在批准的適應症外)使用該藥品。但如果生產藥企要拓展藥品新的適應症投放市場,則要申請新的註冊批件。因此,貝伐珠單抗在美國上市後,眼科醫生可以合法將其用於標籤外治療AMD此類眼部疾病。英國的藥品及保健品管理局(MHRA)則在2009年、2011年公佈的《貝伐珠單抗許可指南》中明確,將貝伐珠單抗用於眼睛玻璃體注射是未經許可的使用範圍。公開資料顯示,法國國家藥品與健康產品安全局(ANSM)自2008年開始,推動貝伐珠單抗用於眼疾注射的安全性驗證。但法國衛生總署(DGS)2012年7月明令禁止貝伐珠單抗的標籤外使用。貝伐珠單抗正式進入中國後,其臨床使用範圍同樣存在分歧。2010年2月,貝伐珠單抗獲批在中國上市,獲批用於轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌適應症,其合法使用範圍均為抗癌治療。換言之,若在獲批適應症範圍之外使用,則違反了《藥品管理法》,違法使用的藥品也就構成法律意義上的「假藥」。不過,實際臨床使用貝伐珠單抗治療AMD的現象,在很多醫院廣泛存在。北京某三甲醫院的一位眼科主任向《中國經營報》記者透露,「我們曾使用貝伐珠單抗來治療AMD患者,累計使用了上萬次,沒有出現什麼嚴重不良反應。從臨床使用來看,貝伐珠單抗與雷珠單抗的療效差不多。」公開發表的數篇醫學研究論文,亦側面驗證了中國醫療界用貝伐珠單抗治療眼疾的探索。記者以「貝伐珠單抗」「眼科」關鍵字組合在知網檢索,檢索到2010年以來有30餘篇相關論文。其中,廣州軍區武漢總醫院全軍眼科中心於2010年進行的《光動力療法和光動力療法聯合玻璃體腔注射貝伐珠單抗治療中心性滲出性脈絡膜視網膜病變的比較研究》試驗中,為24名患者注射了貝伐珠單抗。儘管醫療界就貝伐珠單抗治療眼疾展開各式各樣的探索,但原研藥企基因泰克以及獲得全球開發銷售權的羅氏,均從未啟動貝伐珠單抗眼科適應症的臨床試驗,更從未提交該適應症合法使用的註冊申請。其間,全球範圍內多個貝伐珠單抗生物類似物註冊上市,註冊適應症除抗癌領域外,部分藥企在臨床試驗階段還將目光投向了眼科領域。記者查詢國家藥監局藥審中心的臨床試驗登記信息發現,上海復宏漢霖生物技術股份有限公司與上海復宏漢霖生物製藥有限公司,2017年曾申請將貝伐珠單抗用於AMD研究。2018年年末,該申請獲批開展臨床試驗。不過,截至目前,在國家藥監局藥物臨床試驗登記與信息公示平台上,未能查詢到相關試驗。上述眼科主任告訴記者,因為貝伐珠單抗在全球都沒有註冊眼科適應症,儘管臨床使用有效,但目前仍處於非法的尷尬境地,相應的臨床試驗研究也很難開展。事實上,2010年上海市第一人民醫院假藥事件發生後,全國多家醫院明令禁止使用貝伐珠單抗治療AMD此類眼疾。然而,雷珠單抗與貝伐珠單抗懸殊的藥價,讓很多眼科醫生與眼疾患者不惜一試。正如CATT研究者在論文中指出,「影響患者選擇藥物的眾多因素之一是成本。貝伐珠單抗要用於治療AMD,必須將藥品重新包裝到注射器中。單劑雷珠單抗的費用是單劑貝伐珠單抗的40倍。當推算到每年在美國接受AMD治療的25萬多患者時,這種成本差異具有重要的經濟意義。」「2011年不讓用(貝伐珠單抗)後,我們醫院就沒再用。據我所知,還是有不少醫院在用貝伐珠單抗治療黃斑變性。畢竟貝伐珠單抗更便宜,更符合患者利益。」上述眼科主任說道。

同室不操戈在患者看來貝伐珠單抗治療眼疾的價格優勢,對於合法獲批治療眼疾的雷珠單抗而言,就成了不可小覷的競爭劣勢。對於利益關係盤根錯節的諾華、羅氏和基因泰克三家藥企而言,維持共有利益成為不二選擇。具體以2011年為例。2011年,羅氏的貝伐珠單抗全球銷售額約59.8億美元,雷珠單抗在美國銷售額17.2億美元。諾華的雷珠單抗銷售20.5億美元。諾華向羅氏與基因泰克支付的雷珠單抗、奧馬珠單抗(Xolair)兩個藥品的特許權使用費共計3.96億美元,與此同時,截至2011年末,諾華持有的羅氏股份公開報價市值為95億美元。關於醫療界用貝伐珠單抗替代雷珠單抗治療眼疾的研究,三家藥企的公開回應一致強調兩個藥品的差異性。例如,2011年5月,美國國立衛生研究院與國家眼科研究所的研究論文在《新英格蘭醫學雜誌》上公開發表後。基因泰克就該論文發表聲明。值得注意的是,基因泰克的聲明中對論文結論進行了有條件性選擇。比如,突出了「在貝伐珠單抗治療的患者中,嚴重不良反應發生率高於雷珠單抗治療患者」,卻沒有提及研究團隊對嚴重不良反應發生原因的討論。提及「研究試驗顯示,貝伐珠單抗在提高患者的視覺能力方面不遜於雷珠單抗」時,卻補充說明了「在清除眼睛中可能導致失明的液體時,雷珠單抗在統計學上優於貝伐珠單抗」。關於是否會就貝伐珠單抗治療AMD提交新適應症註冊申請,羅氏媒體發言人Nathalie Meetz在接受《中國經營報》記者採訪時稱,「與已經批准用於wAMD(濕性AMD)的產品相比,貝伐珠單抗用於眼科的適應症開發不會提供更多的醫學益處。」諾華的媒體發言人則告訴《中國經營報》記者,「貝伐珠單抗並非為濕性AMD或其他眼科適應症而開發,沒有經過試驗,也從未獲得衛生部門就眼科適應症的批准。」法國競爭管理局的最新調查結論則表明,諾華、羅氏和基因泰克對貝伐珠單抗治療眼疾的應用及合法化展開圍獵。法國競爭管理局指控稱,2008年~2013年11月間,在基因泰克的協助下,諾華和羅氏發起了一系列封鎖策略,以阻止法國衛生當局建立合法安全使用貝伐珠單抗治療AMD的程序。具體地,2011年法國衛生當局曾宣布考慮審批貝伐珠單抗預填充注射劑(RTU :ready-to-use)開發。對此,羅氏和諾華主動與法國政府及衛生當局代表聯繫,說明貝伐珠單抗產品特性概要發生變化的過程,並一再強調貝伐珠單抗相關的健康醜聞風險。基因泰克也參與其中。幾乎同時,諾華有條件地選擇了一些醫學研究結論散發給衛生當局,還分發給衛生部門的所有利益相關者,引起了眾多反響。此外,法國競爭管理局提到,從2008年4月開始,羅氏在長達數月內都拒絕提供一定數量的貝伐珠單抗樣本和相關信息,從而推遲了法國官方評估小組對貝伐珠單抗和雷珠單抗的研究(GEFAL研究)。原本,應法國國家藥品與健康產品安全局要求,GEFAL研究需要對貝伐珠單抗眼用注射安全性進行評估。研究推遲,也導致允許貝伐珠單抗標籤外用於眼科的相關政策條款延遲實施。法國競爭管理局認為,諾華、羅氏和基因泰克通過上述種種操作,確保了法國衛生當局不會將貝伐珠單抗視為雷珠單抗的同類競品,這就使得法國物價管理部門不會重新談判定價,由此保住了雷珠單抗的高價。

群起「討罰」雷珠單抗的高價給各國醫療保障體系帶來的費用負擔,引發了藥企業績與患者利益的博弈。2014年3月,義大利競爭管理局(AGCM)因羅氏和諾華違反《反壟斷法》對其罰款共2.39億美元。義大利競爭管理局指控稱,自2011年起,羅氏和諾華通過其義大利下屬機構,人為區分貝伐珠單抗和雷珠單抗在治療眼疾時的差異性,宣稱貝伐珠單抗比雷珠單抗更危險,從而干擾了醫療機構和醫生的選擇。為此,義大利衛生系統2012年額外支出5980萬美元,預計未來每年的額外支出將高達7.97億美元。對此,諾華支付了罰款,並向義大利最高行政法院起訴義大利競爭管理局要求賠償。與此同時,包括義大利衛生部在內的多個公共機構紛紛致函,要求諾華和羅氏支付賠償金。2019年,義大利最高行政法院判定競爭管理局的決定及相應罰款合法。諾華不服,就義大利最高行政法院的決定繼續提起上訴。羅氏同樣支付了罰款,並向義大利拉齊奧地區行政法院(TAR)提出上訴。2014年12月,TAR支持義大利競爭管理局決定。羅氏不服,繼續起訴TAR。2015年,英國120家臨床試驗委託機構的醫生,聯名向英國國家衛生署(NHS)申請,取締對貝伐珠單抗的處方限制,允許該藥用於AMD此類眼障礙疾病。醫生們表示,他們在臨床工作中發現貝伐珠單抗對治療AMD的顯著療效,同時該藥的性價比高。如果申請獲批,那將每年為國家衛生署節省1.58億美元,節省下來的資金就可以用於改善其他醫療設施。記者在NHS官網檢索,並未查找到NHS對於上述事件的回應。不過值得注意的是,英國2016年的《醫療創新途徑法》中定義了獲批藥品「標籤外」使用的定義。直到2019年9月,英國藥監局(MHRA)發佈的一份公告中稱,「有處方權醫師可以在處方中將貝伐珠單抗『標籤外』用於眼睛玻璃體注射,但同時也要承擔『標籤外』使用帶來的額外責任。」2019年,法國競爭管理局發表了一份關於諾華的異議聲明稱,2008年~2013年,諾華在法國市場上涉嫌AMD治療用藥的反競爭行為。該調查直到2020年9月發佈調查結果,諾華、羅氏和基因泰克三家藥企,為維持雷珠單抗的銷量而刻意中傷貝伐珠單抗。三家藥企因濫用市場支配地位行為被罰款5.2億美元。對此,羅氏媒體發言人Nathalie Meetz在接受《中國經營報》記者採訪時稱,「羅氏尊重法國競爭管理局的決定,但對此決定感到失望。公司秉承一貫主張,將評估後續舉措。」諾華的媒體發言人則告訴《中國經營報》記者,「公司對法國及義大利方面的決定感到非常失望,強烈駁斥所謂的反競爭行為指控。諾華打算在法國對該決定提出上訴,對義大利的決定仍在上訴中。」據公開信息,當前諾華允許在義大利、英國、土耳其和巴西等國家和地區合法進行雷珠單抗的「標籤外」使用及報銷。2017年以來,諾華出產的雷珠單抗、羅氏出產的貝伐珠單抗,先後通過藥品價格談判降價進入中國國家醫保目錄乙類範圍,藥價降幅累計超50%。雷珠單抗在華獲批的四個眼科適應症,先後進入醫保目錄,成為國內最多適應症進入醫保目錄的抗VEGF藥物。貝伐珠單抗僅兩個抗癌適應症(晚期轉移性結直腸癌、晚期非鱗狀非小細胞肺癌)獲批進入醫保目錄。根據部分地方醫保局公的布文件,2020年,雷珠單抗的醫保支付標準是3950元/支,貝伐珠單抗的醫保支付標準是1500元/瓶。根據醫保報銷政策,一般乙類藥品報銷比例可達80%。雷珠單抗的醫保支付限定50歲以上濕性年齡相關性黃斑變性患者,並符合「有三級綜合醫院眼科或二級及以上眼科專科醫院醫師處方」等條件。據國家藥監局藥審中心今年9月發佈《年齡相關性黃斑變性治療藥物臨床研究技術指導原則》中所述,「中國50歲以上人群早期AMD的患病率在1.7%~9.5%之間,晚期AMD的患病率在0.2%~1%之間。AMD患病率隨年齡增長而增高。人口老齡化將導致AMD患病率顯著增加。晚期AMD是一種嚴重疾病,臨床迫切需要改善晚期AMD伴隨的視功能損傷及延緩AMD進展的藥物。」張健的奶奶今年7月注射了第一支雷珠單抗,原本總的住院治療費約6000元,最後報銷後自付僅2000元左右,醫保報銷近4000元。(文中張健系化名,文中所涉外幣匯兌採用當年平均匯率)。

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